1天生产，8天回输！首个“快速”CAR-T人体临床试验结果正式发表

　　CAR-T治疗是当今肿瘤领域的革命性技术，对于复发难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)患者而言，应用CD19靶向CAR-T治疗，完全缓解率能达到67%-93%。

　　但是，传统CAR-T技术通常需要9-14天的细胞生产时间，患者接受采血后往往需要3-4周才能等到CAR-T细胞回输。漫长的等待时间可能会导致患者的病情加剧，也同样增加了治疗费用，明显加重的治疗负担。

　　那么，有没有可能在保证疗效和安全性的基础上，减少CAR-T细胞的体外制备时间，尽早回输细胞，让患者尽早获益?

　　“四年前，我们和研发伙伴讨论的时候，提到了这个临床需求。”血液科张曦教授说道。

　　“当时，我们国内患者选择进行CAR-T治疗的时间点，往往都是到了疾病治疗到了最后的时刻选择实施。我们发现，CAR-T治疗的等待时间长容易出现2个问题：一是输注时患者白血病细胞负荷高，对疗效和安全性有影响，另外是患者很可能在等待的过程中失去了治疗机会。因此，我们就从解决这个临床实际问题的切入点出发，启动了新CAR-T技术的研发。”

　　于是，张曦教授团队与相关企业一起，开启了新型CAR-T技术——FasTCAR平台的基础研究。经过一系列的技术创新之后，临床前研究发现：新型FasTCAR平台下生产的CAR-T细胞GC007F不仅培养时间大大缩短至24小时，采血后8天可供临床应用，而且其体外增殖和体内肿瘤杀伤能力较常规CAR-T细胞更强，细胞耗竭少，体内留存时间更长。

　　张曦教授：CAR-T细胞治疗在整个肿瘤领域是“革命性”的疗法，之前在复发难治性急性B淋巴细胞白血病患者中也显示出不错的疗效。但是，传统CAR-T治疗的生产周期漫长，而此次我们使用的FasTCAR-T能够将生产时间压缩到24小时，在首次人体试验中显示出较强的细胞增殖和留存T能力，并且毒性反应可控，应该说往前迈出了重要的一步。

　研究分为3个剂量组，从细胞耗竭情况和疗效安全性来看，3个剂量组似乎没有明显的差别，如何作为评价?

　　张曦教授：FasTCAR-T本身并没有像我们普通CAR-T一样有长时间的培养过程，它的本质其实是由传统的体外扩增变为体内扩增，因此它输入体内时的生物学特性以及剂量组的掌握和传统的CAR-T是完全不一样的，所以更有必要对这类细胞合适的剂量进行深入探索。

　　我们在设计最初起始剂量时，比传统CAR-T低了1个数量级(0.5×105)，然后再进行了2个往上的爬坡。现在看上来，其实我们在最低剂量组已经看到了足够的疗效，而且总体CRS发生率还是比较高的。

　　所以，如果要进行后续试验，我们可能需要再往下至少再降1个剂量组，这样可能能进一步把FasTCAR-T平台的真正优势体现出来。

　　 我们看到研究中CRS发生率达到了90%以上，相比传统CAR-T这个比例更高，您如何评价它的安全性?

　　张曦教授：我认为CRS发生率高和细胞本身的特点有一定相关。基础研究发现，GC007F里面年轻态的T细胞会更多，进入体内的扩增能力也更强，峰值时间也会更早。

　　在临床上我们看到，有些患者刚输注1天就开始发烧，平均3天CRS症状达到顶峰，也的确验证了这一点。

　　随着临床病例数增多，我们对CRS管理越来越有经验，必要时我们会选择抢先应用托珠单抗，甚至加上小剂量糖皮质激素，也就是说一定要尽早进行干预和处理，不会影响CAR-T的体内增殖和治疗效果。最终，我们这些患者的CAR-T相关不良事件都能够得到良好的控制，没有出现1例死亡。

　　 关于患者结局，与传统CAR-T相比，您觉得目前这18例患者能提供哪些信息?

　　张曦教授：我们这次研究是I期研究，主要终点指标是剂量限制性毒性、不良事件和CAR-T细胞数，纳入的病例数比较少。目前从数据上来看，与我们之前所观察到的传统CAR-T治疗过程相比，FasTCAR-T具有比较好的安全性，疗效和普通CAR-T相当，需要继续临床观察，暂时还看不到临床前研究所呈现出细胞动力学优势，有待后续进一步扩大样本的临床研究证实。