基因组守护者的叛变！最强抑癌基因p53——竟会促进肝癌发展！

自1979年被发现以来，p53基因一直是肿瘤学研究的焦点之一。在 Pubmed 数据库中用p53为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中，p53基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。

在多种肿瘤中，p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，被誉为“基因组守护者”。p53会响应细胞中的各种应激源（例如DNA损伤）而被激活。p53的激活会促进 DNA 修复，或促进异常的细胞受控死亡，从而阻止癌症的发生和肝癌发展。因此，p53基因突变在许多癌症中非常常见，超过一半的癌症患者携带了p53基因突变。p53基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。

近日，日本大阪大学的研究人员在 Cancer Research期刊发表了题为：Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis的研究论文。

该研究发现了一种新的机制——抑癌基因p53的表达竟会自相矛盾地促进慢性肝病患者的肝癌发展。慢性肝病（CLD）患者肝细胞中p53的持续激活实际上可以促进肝癌发展。

慢性肝病（CLD）可由多种不同因素引起，包括病毒感染、饮酒和脂肪堆积等，所有这些因素都可以诱导p53激活。之前的研究表明，p53在慢性肝病患者的肝细胞中处于恒定的激活状态。然而，尚不清楚这在慢性肝病的病理生理学中起什么作用。

研究团队表示，临床数据清楚地表明，p53在慢性肝病患者的干细胞中被激活，而p53是人体预防肿瘤形成的重要组成部分，因此，p53基因在慢性肝病中的作用就变得更加耐人寻味了。

为了进一步探索这个问题，研究团队构建了在肝细胞中积累p53的肝癌小鼠模型（携带 KRAS-G12D突变），这是通过敲除 MDM2 基因来实现的，MDM2 蛋白能够靶向降解p53蛋白。研究团队发现，这些肝细胞积累 p53的小鼠出现了肝脏炎症、肝细胞凋亡和衰老相关分泌表型（SASP）增多，SASP 可导致附近细胞癌变。而该研究显示，具有p53积累的小鼠确实增加了肝癌发展。

研究团队还观察到这些p53累计的小鼠具有干细胞样特征的肝祖细胞（HPC）数量增加。研究团队分离这些HPC细胞，培养后注射到实验小鼠皮下时，这些小鼠会长出肿瘤，这表明 HPC 在 p53 累计的小鼠的肿瘤形成中发挥关键作用。

然而，当研究人员进一步敲除小鼠模型中的p53基因后，加速肝癌发展和其他相关表型不再发生。这说明p53激活在肝癌发生发展中发挥了重要作用。

最后，研究团队将182名慢性肝病（CLD）患者和23名健康者的肝脏样本进行了比较，结果显示，慢性肝病（CLD）患者的肝脏活检样本显示，激活的p53表达与细胞凋亡水平、衰老相关分泌表型（SASP）、肝祖细胞（HPC）相关基因表达，以及后来的肝癌发展呈正相关。

根据这些试验结果，研究团队总结道：在慢性肝病（CLD）患者的干细胞中激活的p53可以创造一个支持肝祖细胞（HPC）形成肿瘤的微环境。这提出了一个新的肝癌发生机制，作为最著名的抑癌基因，p53基因竟会促进肝癌的发生。这些结果也提示了 p53是慢性肝病患者潜在的预防癌症治疗靶点。

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