君实新药获批，默沙东、BMS、AZ……免疫疗法激战围手术期肺癌

　　在非小细胞肺癌(NSCLC)领域，免疫治疗的战火已经从最初的后线治疗蔓延至更早期的围手术期治疗。

　　近日，君实生物发布公告称，其自主研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC的成人患者的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，成为我国首个、全球第二个获批的肺癌围手术期免疫疗法。

　　2023年10月，美国FDA批准默沙东的帕博利珠单抗(俗称K药)联合含铂化疗作为可切除(肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性)NSCLC的新辅助治疗，并继续使用K药单药作为术后辅助治疗，成为全球首个获批的肺癌围手术期免疫疗法。

　　尽管默沙东拔得头筹，但围手术NSCLC领域群狼环伺，BMS、罗氏、阿斯利康等免疫疗法巨头都在积极探索寻求突破，随着这次君实生物紧随其后拿到“入场券”，这一细分赛道开始波澜涌动，硝烟渐起。

　　肺癌根治性治疗曙光初现

　　肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤。据统计，在2020年，中国新发肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%，达到81.6万;中国肺癌死亡病例数占癌症死亡病例数的23.8%，达到71.5万。

　　NSCLC为肺癌的主要亚型，约占所有病例的85%。其中，20-25%的患者初诊时可手术切除，但即便接受了根治性手术治疗，仍有30-55%的患者会在术后发生复发并死亡。根治性手术联合化疗是预防疾病复发的手段之一，但化疗作为术前新辅助或术后辅助治疗的临床获益有限，仅能将患者的5年生存率提高约5%。NSCLC的治疗存在巨大临床需求亟待满足。

　　不过，特瑞普利单抗的围手术期肺癌新适应症有望打破这一治疗困境，其获批是基于NEOTORCH研究的数据。NEOTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，是全球首个抗PD-1单抗用于NSCLC围手术期(涵盖新辅助和辅助)治疗达到无事件生存期(EFS)阳性结果的Ⅲ期临床研究。

　　该研究旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗用于 II/III 期可手术 NSCLC 患者围手术期治疗的疗效和安全性。研究创新性地采用“3+1+13”围术期免疫治疗新模式，即术前3周期(特瑞普利单抗+化疗)进行新辅助治疗，术后1周期(特瑞普利单抗+化疗)进行辅助治疗，以及13周期(特瑞普利单抗)巩固治疗，打通了围术期免疫治疗的前后通道。

　　(图：NEOTORCH研究的EFS数据结果)

　　NEOTORCH研究作为首个纳入全部中国人群，也是目前纳入中国最大样本Ⅲ期NSCLC患者的围术期前瞻性Ⅲ期临床研究，其分析结果令人瞩目。此前，NEOTORCH研究在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)全体大会系列4月会议以及ASCO 年会上以口头报告形式公布了最新研究成果。

　　研究数据显示，相较单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗用于可切除III期NSCLC围手术期治疗可显著延长患者的EFS(研究者评估的中位EFS分别为：尚未达到vs 15.1个月，P<0.0001)，将患者的疾病复发、进展或死亡风险降低了60%，且不论PD-L1表达状态、组织学类型(鳞状或非鳞状)如何，所有关键亚组中均观察到特瑞普利单抗组的EFS获益。

　　特瑞普利单抗组的主要病理缓解(MPR)率和完全病理缓解(pCR)率明显更优，分别为48.5% vs 8.4%和 24.8% vs 1.0%，特瑞普利单抗组的总生存期(OS)也显示出明显的获益趋势。安全性方面，两组治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率相似，未观察到新的安全性信号。

　　此外，特瑞普利单抗同时带来更高的R0切除率，且未增加患者手术风险，而术后补足1周期免疫治疗联合化疗，以及并用特瑞普利单抗维持治疗一年，进一步消除了患者手术后的微小残留病灶，让未实现pCR的患者也能从治疗中获益，EFS HR为0.40，是目前报道的围手术期免疫治疗研究中HR下降最为明显的。

　　更值得注意的是，新辅助治疗后，相比安慰剂联合化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组中有更高比例的患者接受了根治目的的手术(82.2% vs 73.3%)，提示在化疗基础上联合特瑞普利单抗治疗为更多患者带来了根治性治疗的机会。

　　作为首个我国首个上市的国产原研PD-1单抗，特瑞普利单抗自2018年上市以来，已陆续在中国获批黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌等6项适应症。并且，该产品已在全球开展了覆盖超过15个适应症的40多项由君实生物发起的临床研究。

　　值得一提的是，2023年10月，特瑞普利单抗获得了美国FDA批准用于晚期鼻咽癌患者的全线治疗，成为美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，也是FDA唯一批准上市的中国自主研发和生产的创新生物药，为国产PD-1抑制剂征战美国市场打响第一枪。

　　此次肺癌围手术期新适应症的获批，标志着特瑞普利单抗已顺利完成从晚期到早期NSCLC的突破。业界普遍认为，这类新兴疗法也将进一步为早期肿瘤治疗带来突破性的变革，成为患者长期获益的潜在优选方案。

　　围手术期免疫治疗探索不止

　　从后线到前线，NSCLC一直都是免疫疗法的先行者。近些年，随着肺癌筛查和早诊早治理念的推广和实施，越来越多的肺癌患者能够通过筛查和初诊及时发现早期肺癌。早期NSCLC患者可通过手术切除病灶，但超过50%仅接受手术的患者会在5年内出现复发或转移，最终导致治疗失败，这成为了临床上肺癌围术期管理的一大挑战。

　　在此背景下，诸多NSCLC围术期的科研探索火热开展。乘着各类免疫检查点抑制剂治疗药物(ICI)的发展东风，NSCLC围术期免疫治疗的时代大幕终被揭开。凭借我国首个肺癌围手术期免疫治疗适应症的获批，NEOTORCH研究的“三明治”围术期治疗创新模式得以认可，但适用于不同患者人群的最优治疗模式还未有定论，探索更优的肺癌围术期免疫疗法模式势在必行。

　　纵观NSCLC围术期治疗领域，除了NEOTORCH研究，KEYNOTE-671、KEYNOTE-091、AEGEAN等诸多临床研究正在不断探索、深耕。

　　在2023年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，默沙东公布了KEYNOTE-671研究的期中分析数据，《新英格兰医学杂志》(NEJM)同步在线发表了该研究的全文。

　　KEYNOTE-671是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，旨在评估K药联合铂类化疗作为新辅助疗法，并在术后K药作为单药辅助治疗NSCLC患者的疗效与安全性。研究纳入了可手术切除的Ⅱ、ⅢA、ⅢB期(N2期)NSCLC患者，这些患者在入组之前被外科医生认为适合进行手术切除。该研究的双重主要终点是首次中期分析时的EFS和OS。

　　结果显示，KEYNOTE-671研究达到了EFS的主要终点，进展、复发或死亡的风险比为0.58，具有极高的统计学意义。OS具有明显获益趋势，但发生的事件不足以达到显著性边界。因此尚无法断言。在MPR和pCR方面，MPR率为30%，pCR率为18%。所有这些结果都显著优于仅进行新辅助化疗时的预期。

　　(图：KEYNOTE-671研究的EFS、OS数据结果)

　　不过，在默沙东开展的另一项KEYNOTE-091研究中，K药并没有为该研究中PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50% 的早期NSCLC人群带来显著的DFS获益。因此，美国FDA仅批准K药用于完全切除并经铂类化疗后的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗，但2023版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南却尚未将其纳入推荐，这说明学界对此存在疑虑。而KEYNOTE-671的研究成功和在NEJM的发布，无疑为K药在NSCLC围手术期免疫治疗注入一次强心针。

　　除了默沙东、君实生物外，瞄准围手术期肺癌的重磅玩家还有BMS、罗氏和阿斯利康等。来自III期Checkmate 816研究的数据显示，BMS的新辅助纳武利尤单抗联合化疗可显著改善早期可切除NSCLC患者的病理pCR和EFS。

　　此外，ICI在NSCLC根治术后的作用也在罗氏开展的III期IMPower010研究中得到证实。该研究将NSCLC根治术及辅助化疗后患者随机分为阿替利珠单抗治疗或对照观察组，结果发现辅助阿替利珠单抗治疗可显著延长NSCLC患者无病生存期(DFS)，尤其是在PD-L1 TPS≥1%的亚组中更为明显。

　　不同于CheckMate816、IMPower010研究，阿斯利康的开展III期AEGEAN研究旨在探索围术期(即术前新辅助+术后辅助)免疫治疗在可切除NSCLC患者中的作用。理论上，相较于单纯新辅助治疗或辅助治疗，术前新辅助+术后辅助治疗模式可能对肿瘤微转移灶有更好的清除能力，其研究结果更加值得期待。

　　AEGEAN是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期临床研究，也是全球首个尝试将“新辅助+辅助”免疫治疗模式用于可切除NSCLC的III期临床研究。该研究纳入802例IIA - IIIB(N2)期NSCLC患者，主要分析排除已知EGFR/ALK的患者。

　　研究结果表明，在新辅助化疗的基础上，联合度伐利尤单抗可将NSCLC患者pCR率从4.3%提升至17.2%，MPR也由12.3%提升到33.3%。另一主要终点EFS也取得了显著的统计学和临床意义的改善：EFS首次中期分析结果显示，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组中位EFS分别为未达到和25.9个月。亚组分析发现，无论患者性别、种族、组织学类型及PD-L1表达水平，均可从围术期度伐利尤单抗治疗中获益。

　　(图：AEGEAN研究：度伐利尤单抗和安慰剂治疗组pCR和MPR率比较)

　　(图：AEGEAN研究：度伐利尤单抗和安慰剂治疗组EFS生存曲线)

　　安全性方面，AEGEAN研究表明，围术期度伐利尤单抗治疗安全性良好。值得关注的是，度伐利尤单抗治疗不会耽误可切除NSCLC患者的手术机会，且不影响肿瘤完全切除成功率。基于AEGEAN研究结果，围术期免疫治疗再次证实了NSCLC根治性治疗的可能。

　　当前，NSCLC围术期治疗领域风起云涌，适用于不同患者群体的最优治疗模式尚未有定论。有业内观点指出，今后的临床研究定会为广大患者找到答案，真正做到精准的个体化治疗，明确从新辅助治疗、“三明治”模式治疗、单纯辅助免疫治疗等多种治疗模式中获益的精准人群，找到NSCLC围手术期最佳的获益人群和最佳的治疗方案，为肺癌的“临床治愈”提供重要的武器。