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癌症新方案
近日，阿斯利康开发的抗CTLA-4抗体Imjudo(tremelimumab)获FDA批准，与抗PD-L1抗体Imfinzi(durvalumab)联用，一线治疗不可切除的肝细胞癌。该联合用药方案名为STRIDE(single tremelimumab regular interval durvalumab)。
肝癌是全球癌症死亡的第三大原因，也是全球第六大最常见的癌症。其中，肝细胞癌(HCC)是肝癌的最常见类型，占75%～85%，2020年HCC新发病例超过90万例。中国是肝癌高发区，发病和死亡人数约占全球的50%。因肝癌发病隐匿，多数患者首诊时已为晚期。以患者临床需求为导向，不难发现一线治疗晚期肝癌已是药物研发的重要方向。
STRIDE获批一线治疗肝癌
Tremelimumab是一种人源化单克隆抗体，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，有助于T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。2011年10月，MedImmune(阿斯利康子公司)与辉瑞达成协议，获得tremelimumab的全球开发权，辉瑞则保留开发某些特定联合疗法的权益。2020年1月，STRIDE方案获FDA授予孤儿药资格，用于治疗HCC。
Imfinzi是一款抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制，它已经在多个国家和地区获得批准治疗广泛期小细胞肺癌。并且获得了FDA批准用于治疗非小细胞肺癌和晚期膀胱癌。今年4月，美国FDA接受了tremelimumab的生物制品许可申请(BLA)，并授予其优先审评资格。
Tremelimumab和Imfinzi组成的联合用药方案对于肝细胞癌的疗效和安全性得到了临床研究积极结果的支持，在一项针对不可切除的肝细胞癌患者的3期临床试验中，研究者首先对患者进行一次tremelimumab和Imfinzi的联合用药，然后每隔4周进行Imfinzi的单药治疗，这一给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。
该试验结果显示，接受这一联合用药方案治疗的患者，与活性对照组相比死亡风险降低了22%(HR=0.78，96.02% CI：0.65-0.93，p=0.0035)，并且总生存期、客观缓解率、3年后患者的存活率等多项指标均显著优于对照组患者。
而FDA此次批准正是基于此项研究的结果。本次研究，共纳入1324例患者，旨在评估STRIDE方案对比度伐利尤单药和索拉菲尼单药治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性。这些患者先前未接受过系统治疗且不适用局部治疗。试验的主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和缓解持续时间(DoR)。
结果显示，与索拉非尼组相比，STRIDE方案组患者除了死亡风险显著降低外，31%的患者在3年内仍存活，而索拉非尼组为20%。安全性方面，STRIDE方案和Imfinzi单药治疗的安全性与此前报道一致，并且没有发现新的安全信号。
本土企业紧随其后
2019年，罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq与Avastin联用首次提高肝癌患者的总生存期，为一线治疗带来新的标准疗法。近年，晚期肝癌领治疗蓬勃发展，国内外继获批一系列靶向药物和肿瘤免疫治疗药物，现有一线药物包括：索拉非尼(2006年FDA获批上市)、仑伐替尼(2018年FDA获批上市)、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(2020年FDA获批上市)，以及这次的STRIDE。
不难发现，奥沙利铂为主的系统化疗因疗效有限正逐步被淘汰。国内外药企纷纷开始探索免疫检查点抑制剂作为单药或者组合疗法一线治疗肝癌的效果，新的治疗方式也开始崭露头角。
罗氏|阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(A+T)：
据Imbrove-150关键临床研究显示，“A+T”相比索拉非尼，显著延长中位OS(19.2 vs 13.2，HR=0.58，p<0.001)，显著延长中位PFS(6.8 vs 4.3，HR=0.59，p<0.001), 客观缓解率ORR更高(27.3% vs 11.9%，p<0.001,recist1.1)。2021 ASCO更新数据显示，中位OS高达19.2个月(vs 索拉非尼 13.4，HR=0.66)。基于此，获批FDA晚期肝癌一线治疗适应症;是目前国内外权威指南一致推荐使用的“金标准”。
恒瑞|卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(双艾组合)：
今年9月，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心、随机对照Ⅲ期研究(SHR-1210-III-310)，在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)重磅发布。研究成果证实了由恒瑞医药自主研发的1.1类新药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌具有显著的临床获益和可耐受的安全性，中位总生存期(OS)达到22.1个月，中位无进展生存期(PFS)达到5.6个月，可降低疾病进展或死亡风险高达48.0%。业内专家表示，“双艾”方案在共同主要研究终点总生存期和无进展生存期上均体现了显著的临床获益，而亚组分析表明不同亚组人群均可由此获益，且安全性可控，耐受性良好。未来双艾方案必将为全球一线治疗晚期肝细胞癌患者提供更为有效和便捷的全新的治疗选择。
百济神州|替雷利珠单抗单药：
今年的ESMO上，还有百济神州公布其抗PD-1抗体替雷利珠单抗单药，一线治疗不可切除肝细胞癌的3期临床试验结果。在名为RATIONALE-301的随机、开放标签、全球性3期临床试验中，不可切除的肝细胞癌患者接受替雷利珠单抗或索拉非尼的治疗。试验的主要终点是两个治疗组总生存期的非劣效性比较。
据悉，在随访时间至少33个月时，替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月，与对照组相比(14.1个月)达到非劣效性标准(HR：0.85)。替雷利珠单抗组的客观缓解率为 14.3%，优于活性对照组(5.4%)。替雷利珠单抗组的中位缓解持续时间为36.1个月，对照组这一数值为11.0个月。在安全性方面，替雷利珠单抗组超过3级的不良事件和导致治疗中止的不良事件比例均低于活性对照组。业内人士表示，这一结果显示替雷利珠单抗作为单药可以提供具有临床意义的总生存期获益，并且具有更好的安全性特征。
对于晚期肝癌患者来说，目前一线用药的方案已经大幅扩展。在很长一段时间内，晚期肝癌系统治疗曾停留在瓶颈期，直至靶免联合方案的出现。当下，新的联合疗法虽在一定程度上提高了晚期肝细胞癌患者的生存期，但仍有较大提升空间，未来晚期肝细胞癌患者仍然需要更有效、更可及的治疗方案供以选择。
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