辉瑞、阿斯利康、罗氏等争相布局！MEK1/2抑制剂领域，内资谁将率先抢滩？

辉瑞、阿斯利康、罗氏等争相布局！MEK1/2抑制剂领域，内资谁将率先抢滩？ | 免疫时间

发布: 10月24日

作者: 抗癌健康资讯 | 阅读量 1607

　　近日，璧辰医药宣布，其自主研发的可入脑MEK1/2抑制剂ABM-168新药临床试验(IND)已获美国FDA批准。随着此次获得临床许可，璧辰医药即将开启的I期临床试验将针对晚期实体瘤，特别是并发脑转移或原发性脑瘤患者进行招募，该研究旨在探索ABM-168在这类患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。

　　突破血脑屏障靶向递送药物一直以来都是业界难题。可以预见，若可以提高药物脑部递送效率，对提高患者生存率、延缓肿瘤发展进程有显著的促进作用。目前全球已有多款MEK1/2抑制剂获批上市，但它们突破血脑屏障的能力还有限。因此，业界亟待开发一种疗效高、毒副作用低、入脑效率高的MEK1/2抑制剂，提高肿瘤转移患者受益水平。据了解，基于临床前研究结果，ABM-168已显示出优越的血脑屏障参透性。

　　MEK1/2 抑制剂加速解锁

　　丝裂原活化蛋白激酶(MEK)靶点属于MAPK通路，参与了包括非小细胞肺癌在内的多种癌症的肿瘤发生。研究表明RAS—RAF—MEK—ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路，该通路形成上下游信号传递通路，存在于大多数细胞中，且与多种细胞功能相关，可参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程，特别是肿瘤细胞。

　　但当该通路上基因发生突变而活化时，该通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限，而形成肿瘤细胞，各癌种中常见的KRAS、BRAF的突变就基于该通路。

　　MEK分为MEK1/2，可激活ERK，是RAS与RAS的下游应答因子，抑制MEK的活性可以阻断下游通路的方式实现上游基因变异引起的异常活化，从而发挥抗肿瘤作用。KRAS在肺腺癌的发生率为20%-30%，BRAF在肺腺癌的发生率为2%-4%，MEK1在肺腺癌的发生率为0.6%。

　　对于MEK抑制剂，全球已有50余款产品在研，其中MEK1/2抑制剂达15款之多。例如颇受业界关注、由阿利斯康和默沙东联合研发的的司美替尼(Selumetinib)，也是MEK抑制剂。今年6月，CDE官网显示，司美替尼胶囊的国内上市申请获受理，用于3岁及3岁以上儿童和青少年患有症状性和/或进展性、无法手术的神经纤维瘤病I型(NF1)相关丛状神经纤维瘤(PN)治疗。值得一提的是，司美替尼也是全球首款治疗NF1这种在生命早期就使人衰弱的罕见疾病药物。

　　作为一种神经系统遗传性疾病，NF1可导致肿瘤在神经上生长，这些肿瘤可以生长在身体的任何地方，包括面部、四肢、脊柱周围、身体深处可能影响器官的区域。NF1患者中约有30~50%会发展为一种或多种丛状神经纤维瘤(PN)，这些丛状神经纤维瘤可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等病症，此前尚无批准的治疗药物。

　　据悉，NF1的发病是由于NF1基因突变扰乱了RAS/MAPK信号通路所导致的肿瘤生长。MEK是 RAS/MAPK信号通路中的关键蛋白激酶，而司美替尼能够选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的信号通路恢复正常，进而缓解NF1患者的病情。

　　而此次的ABM-168是一种高选择性的MEK1/2抑制剂，可阻断RAS和RAF 突变或信号放大导致的细胞癌变信号通路，进而控制癌细胞生长。体内药效研究结果表明，ABM-168单独使用或与其他药物联合使用在胶质母细胞瘤原位模型、人源黑色素瘤颅内/心内模型、结肠癌皮下移植模型、结肠癌原位肿瘤模型以及胰腺癌肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性，能有效抑制多种RAS、RAF和NF1突变的癌细胞系的增殖，且具有优秀的穿透血脑屏障的能力，可有效杀伤脑转移癌细胞或恶性脑肿瘤细胞。

　　潜力领域备受大药企青睐

　　目前已上市的 MEK 抑制剂有 4 款，除阿斯利康/默沙东的司美替尼外，另有辉瑞的比美替尼、罗氏/Exelixis的考比替尼以及诺华的曲美替尼。其中，辉瑞的比美替尼也是一款 MEK1/2 抑制剂，但其获批适应症为黑色素瘤和结直肠癌，与司美替尼有所区别。不过针对黑色素瘤适应症，阿斯利康和默沙东也在积极布局，当前已处于 III 期临床。

　　而随着对MEK靶点和抑制剂的进一步研究，以及分子生物学、药理学等实验条件和技术的发展，我国药企也对这一靶点展现出兴趣。当前我国恒瑞医药、复星医药、基石药业等企业均有MEK1/2 抑制剂产品在研。

　　其中，复星医药的 FCN-159 进展最快，同时开展多项适应症的研究，其用于治疗动静脉畸形刚于前天获批临床。此外，针对 I 型神经纤维瘤适应症已在国内启动 II 期临床试验。针对恶性黑色素瘤的治疗，当前处于I期临床试验阶段。

　　SHR7390则是由恒瑞医药研发的靶向MEK1/2的选择性小分子抑制剂，2016年3月在中国获准临床，拟用于结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体肿瘤的治疗。目前，SHR7390片在晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学1期临床研究正在进行中，第一例受试者已在2016年12月20日完成入组。

　　基石药业的CS3006是其自主研发的具有高度选择性的MEK抑制剂。基石药业相关负责人曾表示，CS3006不仅与目前市场上的MEK抑制剂相比颇具竞争力，还具备与公司产品管线中的其他药物联用的巨大潜力。据悉，CS3006在2018年上半年就已经完成了澳大利亚首次人体临床研究的首例患者入组和给药，同年下半年则入组了首例中国受试者。