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近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台首次公示了由勃林格殷格翰(BI)申请的，一项比较BI 907828与多柔比星在晚期去分化脂肪肉瘤(DDLPS)患者中作为一线治疗的II/III期、随机、开放标签、多中心研究。值得注意的是，作为BI肿瘤管线中的重要候选产品，BI 907828是一款剑指p53靶点的MDM2-p53拮抗剂，有望在诸多高度未满足医疗需求的癌症类型中展现应用潜力。
减少常见骨髓抑制副作用
TP53是体内重要的抑癌基因，其编码蛋白p53是一种调控转录的DNA结合蛋白，被称为“人体基因组的守护者”。p53在细胞功能中发挥关键作用，可在细胞应激时维持基因组的稳定性。p53位于多个调节途径的连接处，持续监测细胞的DNA损伤和细胞应激，在抑制肿瘤发展和调节细胞进程中发挥重要作用。
但与此同时，TP53也是人类肿瘤中最频繁突变的基因，约50%的癌症中均存在该基因的突变或缺失，导致p53的功能丧失。小鼠双微体2 ( MDM2) 是一种包含RING结构域的E3泛素连接酶，能够与p53结合，阻断p53结合DNA发挥转录因子活性，促进p53单泛素化而排出细胞核或多泛素化而通过蛋白酶体降解，是p53的负调控因子。
作为肿瘤发生发展的重要通路，几乎所有癌细胞中均存在MDM2/p53通路的异常，包括p53突变和MDM2过表达，从而导致p53抑癌活性丧失。但MDM2抑制剂可通过抑制MDM2的功能阻断p53的降解，可能恢复p53蛋白的功能。
由BI开发的BI 907828是一种口服有效的MDM2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。BI 907828可与MDM2蛋白结合，阻止其与p53的转录激活区域结合。通过阻止MDM2-p53的相互作用，p53的转录活性得以恢复，从而可以介导肿瘤细胞凋亡。公开资料显示，与目前可用的MDM2抑制剂相比，BI 907828的药代动力学特性允许剂量优化，从而可以减少MDM2抑制剂常见的骨髓抑制副作用。
在2022ASCO年会上，BI公布了BI 907828在针对实体肿瘤(包括晚期/转移性脂肪肉瘤)患者中的1a/1b期、剂量增加/扩大研究结果。在41例可评估的晚期脂肪肉瘤(LPS)患者中，有88.9%的晚期DDLPS患者和92.9%的高分化脂肪肉瘤(WDLPS)患者观察到部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)的最佳反应。在剂量递增部分研究中，约45%(5/11)的DDLPS患者和约50%(4/8)的WDLPS患者的无进展生存期(PFS)≥10.5个月。此外，该药在晚期脂肪肉瘤患者中也显示出可控的安全性、高血浆暴露、靶点参与和令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象。
脂肪肉瘤是成人最常见的软组织肉瘤类型之一，分别占四肢和腹膜后软组织肉瘤的 24% 和 45%，WDLPS和DDLPS是其常见的两种亚型。尽管手术是局部脂肪肉瘤的主要治疗方法，但大约 40% 的患者最终死于晚期不可切除或转移性疾病，对有效新药需求明显。而DDLPS是以MDM2基因扩增为特征的软组织恶性肿瘤，目前并无确定的标准治疗，在研中的BI 907828可能未来将会是一种新的治疗选择。
从信号通路方面着手成趋势
事实上，自TP53在1979年被首次报道以来，其一直都处于最难开发的靶点队列中，目前全球尚未批准任何一款靶向p53的有效手段治疗肿瘤。
有研究者指出，与通常的小分子抑制剂不同，靶向p53的小分子药物需要恢复p53失去的功能而不是抑制p53的正常功能，这给药物研发增添了不小难度。此外，p53光滑的表面也意味着并没有合适的口袋能够与化合物结合，这也给成药方面带来巨大挑战。
因此，研究者除尝试直接恢复p53的功能外，也积极从p53信号通路的其它方面着手，其中利用MDM2抑制剂阻断p53降解便是努力方向之一。除了BI外，第一三共、安进、亚盛医药等国内外多家药企都奔跑在这条赛道上。
AMG232(KRT-232)是安进开发强效选择性MDM2口服抑制剂，目前正在进行8项临床试验，包括晚期恶性肿瘤、急性髓系白血病、晚期实体瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤等领域。同样是在2022ASCO年会上，安进口头报告了KRT-232在抗PD-1/L1治疗失败后的TP53WT梅克尔细胞癌(MCC)中的疗效。数据显示，接受180 mg 给药5天休息23天的患者，确认的ORR达到25%，疾病控制率(DCR)达到63%，中位治疗缓解时间为4.1个月。
值得一提的是，一名患者在持续部分缓解(PR)后，在治疗2年后通过PET/CT证实获得完全缓解(CR)。有研究者认为，KRT-232是第一个在既往抗PD-1/L1治疗失败的MCC患者中显示出良好单药活性的靶向药物，这项研究表明，上调p53通路将会是MCC的一种可行的治疗策略。
APG-115则是由亚盛医药自研的新型口服MDM2-p53抑制剂，也是首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂和潜在的本土研发first-in-class新药。在2022ASCO年会上，亚盛医药以壁报讨论形式公布了APG-115联合帕博利珠单抗治疗成人及儿童实体瘤患者的II期临床研究最新数据。
临床数据显示，该联用在肿瘤免疫(I-O)药物耐药或复发的黑色素瘤患者中进一步验证抗肿瘤疗效，包括两例完全缓解(CR)以及11%的客观缓解率(ORR)和57%的疾病控制率(DCR);此外，数据显示该联合疗法可使恶性周边神经腱鞘瘤(MPNST)患者获得积极的临床获益，DCR达50%。MPNST是一种儿童罕见疾病，目前尚无有效治疗方案。研究者认为，APG-115此次披露的数据进一步证明其在免疫疗法耐药的肿瘤患者中的治疗潜力，提示其将在未来为实体瘤患者带来新的治疗选择。
在上述药企之前，罗氏、强生、赛诺菲、默沙东等都曾在p53靶点的临床研究上铩羽而归，未来这些后来者能否改变该靶点这40多来年不可成药的命运还未可知。但可以确定的是，成功走出新药开发“迷宫”的药企不仅将为癌症患者带来新的希望，同时也将为其带来可观的回报。
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