三抗赛道研发竞速！先行者赛诺菲后，嘉和生物、基石药业等奋起直追！

近日，嘉和生物宣布，其新型EGFR/cMET/cMET三特异性治疗性抗体GB263T已获得中国国家药品监督管理局批准开展1/2期临床试验，拟开发用于治疗晚期非小细胞肺癌和其它实体瘤。 

据悉，GB263T是全球首个EGFR×cMET×cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同的cMet表位。从单抗到双抗，国内外创新生物药发展方兴未艾。三特异性抗体又在双抗的基础上增加了一个靶标，有望进一步提升药物的疗效，这也吸引了一批企业竞相布局。  

随着科学研究的推进，人类对肿瘤与免疫的认知越来越深刻，肿瘤免疫疗法也由此蓬勃发展。近年来，PD-1、CAR-T细胞疗法均有多个产品进入市场，给广大癌症患者带来了新的希望。三特异性抗体则拥有三种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。与单克隆抗体相比，三抗增加了两个特异性抗原结合位点，有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶毒性。  

据嘉和生物官网披露，GB263T是一款EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同cMET表位，这一设计是为了增强其安全性和有效性。因此，GB263T具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。  

其中，EGFR是一组具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，其活化异常可激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。公开资料显示，EGFR突变发生在40%-50%的非小细胞肺癌患者中，靶向EGFR是治疗非小细胞肺癌的主要方式之一。  

而cMET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，同时也是特征明确的致癌基因，与许多类型的实体瘤的预后不良有关，包括胃癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌等。例如，cMET的异常表达与非小细胞肺癌关系紧密，大约3%~5%的非小细胞肺癌患者会出现MET基因扩增或外显子14突变。  

GB263T的临床前研究表明，GB263T有效阻断了EGFR和cMET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMET信号通路较好的双重抑制。同时，GB263T有效诱导了EGFR和cMET的内吞，并显著降低EGFR与cMET的蛋白表达水平。在EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失，以及C797S突变和各种cMET表达异常等几种不同的肿瘤模型中，GB263T均表现出显著的剂量依赖性肿瘤抑制作用。食蟹猴毒理研究中，即使在高剂量组，给药4周后也没有观察到显著毒副反应。 

“1+1>2”的增效作用，让多靶点、多功能药物成为拥有巨大应用潜力的下一代创新药。在单抗竞争白热化的背景下，多特异性抗体成为医药研发领域的热点，赛诺菲、诺华、罗氏、基石药业、上海惠和生物、恩沐生物等诸多国内外医药公司都在竞相研发多特异性抗肿瘤药物。  

当然，在三特异性抗体这条赛道上，也已有企业走在前头，其中最引人注目的莫过于赛诺菲。目前，赛诺菲已有3个三特异性抗体产品进入临床试验I期阶段，分别是靶向CD4bs、V1V2多糖位和MPER表位的SAR441236，靶向CD3/CD28/CD38的SAR442257，以及靶向CD3/CD28/HER2的SAR443216。  

其中，SAR442257是在传统CD3双抗的基础上引入CD28，形成同时靶向CD38×CD3×CD28的三特异性抗体，其显著提高了T细胞靶向多发性骨髓瘤细胞的能力，然后通TCR×CD3的“第一信号”和CD28的“第二信号”通路激活T细胞，进而表现出强大抗肿瘤活性。在体外试验中，SAR442257表现出比CD38单克隆抗体高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性。目前，这款三特异性抗体已经进入I期临床试验阶段，评估治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）和非经典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效。  

除SAR442257以外，另外两款三抗也已进入I期临床试验阶段。今年2月，赛诺菲的研发团队在Nature上发表了一篇HER2×CD3×CD28三抗SAR443216的研究进展。研究表明，在原代人CD3+T细胞重组的免疫缺陷NSG小鼠体内该三抗使CD8T细胞中颗粒酶的表达增加了6.8倍。在剂量低至10μg/kg时，该三抗完全抑制了HER2-highHCC1954乳腺癌细胞(453,780molecules per cel)。研究还测试了该三抗在HER2-lowZR-75-1细胞系（52,045molecules per cell）中的疗效，结果显示，剂量低至10μg/kg时，SAR443216依然能够诱导肿瘤消退。  

而在国内众玩中，Numab与基石药业联合开发的NM21-1480也同样亮眼。NM21-1480是基石药业从合作伙伴NumabTherapeutics引进的一款三特异性抗体，其靶向PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HSA），由Numab公司基于其独有的λcap™技术和MATCH™平台设计研发。

根据其分子设计，NM21-1480仅在与肿瘤细胞表面的免疫检查点配体PD-L1结合的情况下，才能条件性地诱导免疫共刺激受体4-1BB，激活抗癌T细胞，从而可能避免使用传统4-1BB激动剂抗体时所观察到的肝毒性。  

同时，NM21-1480具有对PD-L1的超高亲和力，能够使肿瘤局部PD-L1和4-1BB双重作用的潜力最大化，为患者带来更加广泛而持久的治疗缓解，同时避免全身毒性。此外，通过结合HSA可延长NM21-1480的半衰期，为患者提供更加便利的给药频率。因此，NM21-1480有望对有PD-L1表达的广谱肿瘤类型有效，并可能克服对PD-1/PD-L1抗体的原发性和继发性耐药。  

据其在2022年AACR上公布的临床前研究数据，NM21-1480单药疗法在冷、热肿瘤模型中均有疗效，可促进肿瘤内部CD8记忆T细胞形成；药代动力学/药效学模型数据显示，经过优化亲和力的NM21-1480，可在较宽的剂量范围内同时达到最佳的PD-L1抑制与4-1BB激活，从而有利于临床剂量的选择。目前，NM21-1480在美国的首次人体试验剂量递增研究正在进行中，在中国台湾已顺利开展入组，在中国大陆的临床试验申请也已获得中国国家药品监督管理局的许可，正在开展临床试验。  

三特异性抗体具有同时作用于三个不同表位的能力，近年来在临床研究上显示了巨大的临床应用潜力。但不可否认的是，尽管三抗药物增加了特异性抗原结合位点，有望增加结合特异性并降低脱靶毒性，但疗效和安全性仍需要进一步验证。