CDK4/6抑制剂将进“三国时代”，辉瑞、诺华、礼来、恒瑞搅动百亿乳腺癌市场！-肿瘤头条

CDK4/6抑制剂将进“三国时代”，辉瑞、诺华、礼来、恒瑞搅动百亿乳腺癌市场！

发布: 06月29日

作者: 抗癌健康资讯 | 阅读量 2935

近日，诺华公布了Ribociclib（利柏西利）联合内分泌疗法治疗激素受体阳性/人表皮生长因子受体阴性（HR+/HER2-）晚期或转移性乳腺癌患者新的总生存期（OS）和生活质量（QoL）分析数据。

Ribociclib是一种激酶抑制剂，最初被FDA批准与芳香酶抑制剂联合用于绝经后激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性的初始内分泌治疗。此后又被批准联合芳香酶抑制剂用于绝经前、围绝经期或绝经后妇女的初始内分泌治疗，以及与氟维司群联合作为绝经后妇女的一线或二线治疗。

利柏西利即将入局

根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发乳腺癌达到226万例，已经超过肺癌成为全球第一大癌症。乳腺癌相关基因包括ER，HER2，PIK3CA和AKT1，BRCA，针对乳腺靶点共有20多种靶向药物上市，其中包括PARP抑制剂、mTOR抑制剂、CDK 4/6抑制剂、PIK3CA抑制剂、TROP-2抑制剂、HER2抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等。

利柏西利就是CDK4/6抑制剂中的一款药物。

据诺华公布的试验结果分析，与来曲唑单药治疗相比，Ribociclib+来曲唑一线治疗显著延长了患者生命（OS）。从600mg起始剂量至少有一次Ribociclib剂量降低的患者，中位OS为66个月（95%CI:57.6-75.7）；而没有剂量降低的患者，中位OS为60.6个月（95%CI:42.5-79.2）。这表明因不良事件降低剂量的患者，生存期不会降低。

在HR+/HER2-mBC绝经后患者的一线治疗中，与Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）+芳香化酶抑制剂组合间接对比，Ribociclib+芳香化酶抑制剂组合能更好的改善患者生活质量，包括：食欲减退（HR=0.46）、腹泻（HR=0.23）、疲劳（HR=0.63）、上肢症状（HR=0.49）。

Kiskali利柏西利在HR+/HER2-转移性乳腺癌方面报告了有史以来最长的中位总生存期。适应症包括：

（1）联合芳香酶抑制剂或氟维司群作为初始内分泌疗法，治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者；

（2）联合氟维司群，用于接受内分泌治疗但疾病进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者；

（3）联合氟维司群作为初始内分泌疗法，治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌男性患者。

随着临床研究不断进展，已获批CDK4/6抑制剂均已公布多项临床III期研究结果，其中在用于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗时，三种药物配合氟维司群或芳香化酶抑制剂（来曲唑等），在III期试验中均将内分泌治疗敏感患者的中位无进展生存期（PFS）延长到近24个月甚至更多，与单药治疗相比，疗效大有突破。

Ribociclib作为目前唯一在所有三项III期临床试验中观察到一致总生存期（OS）获益的CDK4/6抑制剂，拥有迄今为止在HR+/HER2-转移性乳腺癌最长的中位OS数值，但在这一赛道，其他竞争者也并非泛泛之辈，百亿市场竞争相当激烈。

作为全球第2款CDK4/6抑制剂，利柏西利于2017年3月在美国获批上市，2021年 10 月在中国报产，预计将在今年获批。届时CDK4/6抑制剂竞争将正式进入“三国时代”。

百亿市场竞争激烈

当前全球上市的CDK4/6抑制剂共五款，分别是辉瑞Palbociclib（哌柏西利）、诺华的Ribociclib、礼来Abemaciclib（阿贝西利）、G1 Therapeutics的Trilaciclib（曲拉西利）和恒瑞医药的达尔西利。其中，哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在国内获批上市。

其中辉瑞的Palbociclib的市场占有率最高，2021年全球销量高达54多亿美元，其次是礼来的Abemaciclib13.5亿美元，诺华的Ribociclib达9.4亿美元。从增速来看，相比2020年，2021年礼来的Abemaciclib增长48%，诺华的Ribociclib增长36%，增势明显。

Palbociclib（哌柏西利）是全球首款CDK4/6抑制剂，凭借先发优势及不断扩大的适应症，哌柏西利销售额持续增长。但随着阿贝西利等CDK4/6抑制剂的上市，哌柏西利增速正在放缓。另值得注意的是，哌柏西利的专利将于2023年到期，专利悬崖的逼近，低价的仿制药无疑会对哌柏西利的销售环境带来巨大影响。

Abemaciclib（阿贝西利）于2017年9月获FDA批准上市。上市后，销售额一路突飞猛进，成功反超诺华的瑞波西利。尽管与哌柏西利50亿美元的市场规模仍存在较大差距，但2021年高达48%的增速令投资者十分欣慰。值得注意的是，在2021年底的医保谈判中，阿贝西利成功纳入医保，成为首款纳入医保目录的CDK4/6抑制剂。

达尔西利是恒瑞医药的创新产品，于2021年12月31日获批上市，适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。

随着越来越多的药企入局CDK4/6抑制剂赛道，市场竞争格局悄然发生改变。目前，国内已有超过十家企业布局了哌柏西利仿制药，如齐鲁制药、江苏豪森、江苏奥赛康、北京康立生、南京正大天晴、南京济群医药、南京海纳医药、山东罗欣、哈尔滨景泉医药、浙江海正等。面对低价的仿制药冲击，辉瑞哌柏西利或又将陷入更为被动的局面。

聚焦临床，随着CDK4/6药物临床可及性的提高，CDK4/6抑制剂的应用将更加广泛。但同时也不得不正视，目前临床中还存在的许多问题和挑战。除目前已获批的CDK4/6抑制剂外，还有其它一些药物处于研发阶段，例如已公布II期研究结果，疗效卓越的Lerociclib等，也同样值得期待。而随着PI3K-AKT-mTOR通路的靶向药不断取得进展，现有CDK4/6抑制剂与PI3K、AKT等抑制剂的联合使用，或许能够解决抑制CDK4/6治疗的耐药，期望达成1+1>2也并非不可能。

而在取得晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗的成功后，CDK4/6抑制剂下一个目标就是治疗早期患者，用于手术前的新辅助治疗和手术后的辅助治疗，不过在这一领域上，CDK4/6抑制剂也是有胜有败，试验结果不一。从试验数据来看，CDK4/6抑制剂在新辅助治疗阶段的探索，只能说是刚刚起步，任重而道远。