CD38靶点群雄逐鹿！武田原研新药剑指强生、赛诺菲？-肿瘤头条

7月7日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，武田（Takeda）递交的1类新药Modakafusp Alfa注射液（TAK-573）的临床试验申请获得受理。公开资料显示，TAK-573由武田与梯瓦（Teva）合作开发，是一款潜在“first-in-class”的免疫靶向减毒细胞因子，靶向CD38，目前正在实体瘤和多发性骨髓瘤（MM）中开展临床试验。

创新结构设计增效减毒

属于Ig基因超家族成员的CD38是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，配体为CD31。研究发现，CD38与配体CD31相互作用，在调节细胞迁移、受体介导的粘附以及信号传导中扮演着重要角色。值得注意的是，CD38在淋巴样细胞、髓样细胞和其他非造血组织细胞表面呈现低表达状态，但在恶性浆细胞如骨髓瘤细胞表面呈现高表达状态，这也让CD38成为治疗MM的热门靶点。

MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在诸多国家都是排在血液系统第二位的常见恶性肿瘤，全球每年有超过13万例新确诊患者。尽管拥有可用的治疗方法，但MM在现阶段仍是一种无法治愈的高度异质性疾病，5年总生存（OS）率约为55%。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。

作为一款抗体疗法，TAK-573的创新之处在于其将刺激免疫反应的干扰素α2b融合在靶向CD38的单克隆抗体的Fc端，旨在将减毒的干扰素α2b片段递送至表达CD38的细胞。结构上的独到设计让TAK-573不但能够直接杀死癌细胞，而且能够激活CD8阳性T细胞。此外，由于CD38的特异性和干扰素α2b分子与受体结合亲和力的减弱，也显著降低了该药脱靶结合风险和发生毒性的可能性。

在治疗复发/难治性MM的Ⅰ期临床试验中，TAK-573能够显著提高骨髓中被激活的CD8阳性T细胞数目。根据ClinicalTrial网站信息，武田目前正在开展一项评估TAK-573在难治性MM患者中的安全性、耐受性、功效、药代动力学和免疫原性的Ib/II期研究。此外，TAK-573治疗实体瘤的临床试验也在如火如荼地进行中。

在今年6月召开的2022 ASCO大会上，武田公布了TAK-573在治疗转移性实体瘤Ib/II期研究(NCT04157517)中剂量递增阶段的安全性、药代动力学、免疫原性、药效学(PD)和初步疗效数据。在14例可评价疗效的患者中，7例的最佳缓解为疾病稳定，包括1例目标病灶缩小21%的皮肤黑色素瘤患者。

上述研究认为，TAK-573在0.1-1.5 mg/kg的剂量范围内对实体瘤患者具有可控的安全性。根据对整体数据的评估，研究者将II期推荐剂量确定为1.0 mg/kg，三周给药一次，并将在选定的肿瘤类型中联合免疫检查点抑制剂进行试验。TAK-573的联合方案会否再现更佳数据，尚需假以时日验证。

两大单抗药物强势霸榜

全球范围内掀起的CD38靶点研发热潮，与强生的达雷妥尤单抗（Daratumumab）和赛诺菲的伊沙妥昔单抗（Isatuximab）两款重磅抗CD38单抗在治疗MM上的出色表现不无关系。

强生的达雷妥尤单抗是全球首个获批上市的人源化抗CD38单抗，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。自2015年问世以来，从单药治疗到多药联用，从后线治疗到前线治疗，达雷妥尤单抗已多次获得美国FDA批准扩展治疗MM患者的适用范围。

适应症的不断拓宽也让达雷妥尤单抗的销售额逐步攀升，在2020年突破40亿美元销售额后，2021年的销售额更是高达60亿美元。在2020年前十大畅销抗肿瘤抗体药物中，达雷妥尤单抗仅次于默沙东的帕博利珠单抗（K药）和BMS的纳武利尤单抗（O药）。而随着2021年在美欧中相继获批皮下注射剂型，达雷妥尤单抗有望凭借出色的血液学完全缓解率（hemCR）和更短的给药时间，再度创造销售神话。

作为继强生达雷妥尤单抗之后全球第2款获FDA批准的CD38抗体药物，赛诺菲的伊沙妥昔单抗的实力同样不容小觑。在3期临床试验ICARIA-MM研究中，伊沙妥昔单抗与pom-dex方案联用，与对照组相比能够将患者的疾病进展和死亡风险降低40%，中位无进展生存期（11.53个月 vs 6.47个月）和总缓解率（60.4% vs 35.3%）也得到显著改善。而在随机双盲、开放标签3期临床试验IKEMA研究中，达雷妥尤单抗与Kd标准治疗联用将疾病进展或死亡风险降低45%，且患者中位无进展生存期（PFS）也得以延长。

2022年3月，赛诺菲和黑石生命科学（Blackstone Life Sciences）达成战略性合作，后者将支付高达3亿欧元，用于加速全球关键性研究和临床开发项目，以评估伊沙妥昔单抗皮下制剂配方用于治疗MM患者。赛诺菲曾在新闻稿表示，该关键性研究预计将于2022年下半年开始。

多家本土药企研发竞速

强生、赛诺菲等先驱者的成功示范，让CD38靶点成为治疗MM的热门开发靶点，国内同样也有多家药企在该赛道上展开研发竞速。

在CD38单抗领域，目前进展最快的本土企业是天境生物。2017年11月，天境生物从MorphoSys获得了CD38单抗菲泽妥单抗（TJ202/MOR202）在我国的独家开发和商业化权益。2022年6月，天境生物宣布，其已完成菲泽妥单抗治疗三线多发性骨髓瘤的注册性临床试验，并已完成二线多发性骨髓瘤的3期临床试验的全部患者入组，进入最后临床评估阶段。与此同时，天境生物正在美国开展TJ210/MOR210治疗肿瘤的1期临床研究。目前，菲泽妥单抗在中国已进入商业化的冲刺阶段。

尚健生物的SG301则是首个由本土药企自主研发的CD38单抗。在动物模型实验中，SG301低剂量抑制肿瘤活性优于达雷妥尤单抗。2020年7月，SG301获批开展临床试验，目前正处于临床Ⅰ期。除单抗外，尚健生物亦在布局双抗药物。2021年11月，尚健生物宣布其自主研发的全球首个靶向CD38/CD47双抗SG2501获美国FDA批准开展临床研究。临床前研究显示，SG2501抗肿瘤作用明确，安全性可控。