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胰腺癌领域的创新治疗药物研发，正在成为国内制药企业寻找的下一个市场突破口。
近日，普利制药发布公告称，其已收到美国FDA签发的创新药注射用PLAT001的药物临床试验批件，该药物将拟开发用于治疗胰腺癌等晚期或转移性实体瘤患者。
现阶段，包括美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)等在内的全球药品监管机构，已批准多种纳米药物上市，广泛应用于肿瘤、传染病、心血管疾病等治疗领域。另外，全球有多种纳米药物正处于临床试验阶段。但是，我国批准的纳米药物基本上以仿制药为主，尚无本土原创纳米药物获批。
值得一提的是，根据普利制药披露，PLAT001是我国自主研发的首个在美国获批临床试验的纳米创新药，体现了我国在该研究领域中里程碑式的进步。市场观点指出，近年来国内外一批企业相继开展胰腺癌创新药的研发，随着临床试验数据的逐步披露，胰腺癌这一市场将迎来破局药物。
解决传统药物渗透性差难题
胰腺癌素有“癌症之王”之称，是一种来源于胰腺组织恶性细胞的实体肿瘤疾病。胰腺癌具有“三高三低”的特点，“三高”即发病率逐年增高、复发转移率高和死亡率高;“三低”即早期诊断率低、手术切除率低和5年生存率低。
在2022年，全球胰腺癌发病人数达到约51.2万人，预计于2024年有望增长至54.2万人，并进一步增至2030年的63.9万人。超过80%的胰腺癌患者初次诊断即为局部晚期或远处转移，导致无法进行手术切除治疗，15%-20%的胰腺癌患者可以接受手术治疗，但短期内的局部或远处复发非常常见，大多数转移性胰腺癌患者，5年生存率仅为3%。
根据Cancer Journal for Clinicians统计数据显示，胰腺癌发病率位于36种癌症中的第14位，但其死亡率却高居第7位，极高的死亡率反映了有效治疗药物的短缺，也表示亟需研发新的治疗方案或治疗药物。
针对胰腺癌化疗预后效果差、生存期短、治疗手段欠缺等仍未解决的临床问题，已有多款不同类型的抗胰腺癌药物处于临床研发阶段。但是目前处于研发阶段的抗胰腺癌新药，主要以改善药物靶向性、激发自身免疫系统、提高药物体内循环时间为主。
抗肿瘤药物在体内的运输和起效过程，是一个从血液循环系统向肿瘤组织分布、渗透进入肿瘤组织、细胞内吞以及胞内产生毒性的多步过程。其中每一步的效率都会影响抗肿瘤药物的药效。相关研究表明，胰腺癌肿瘤微环境具有远离血管的细胞群、致密的胞外基质、升高的间质压力等特点，而细胞毒类抗肿瘤药物的药效通常具有高度的剂量依赖性，即只有在肿瘤组织中达到一定浓度才能发挥药效。
胰腺癌肿瘤微环境的特点严重限制了传统纳米药物递送系统在实体瘤组织中的渗透性，导致肿瘤内部药物浓度极低，无法有效地抑制深层肿瘤细胞。基于上述未被满足的临床及潜在的市场需求，普利制药研发出了这款全球全新的纳米药物注射用PLAT001，其为聚合物偶联小分子药物，具有长循环、强渗透的特性，能够针对性解决传统药物在胰腺癌肿瘤组织渗透性差的难题。
PLAT001作用的γ-谷氨酰转肽酶(GGT)是一种可特异性识别并催化含有γ-谷氨酰基结构底物使其发生水解或者转肽反应的酶，主要位于细胞膜，是一种跨膜蛋白，其活性位点暴露于细胞外。GGT的表达与肿瘤组织的发展、侵袭和转移高度相关，由于肿瘤组织的高代谢活性，因此往往也会高表达。
PLAT001是GGT响应型高分子聚合物键合SN38形成的高分子偶联药物。由于高分子聚合物形成的尺度效应，PLAT001不会直接通过肾小球滤过清除，进而实现药物在体内的长循环。PLAT001通过全身血液循环到达肿瘤部位之后，肿瘤血管内皮细胞表面的GGT水解PLAT001聚合物上的γ-谷氨酰基从而产生带正电荷的伯胺基，促使血管表皮细胞和肿瘤细胞快速内吞阳离子化的偶联物，进而触发胞吞作用，并在肿瘤组织内跨细胞传递(图1)，实现PLAT001在实体瘤组织中的的强渗透作用。
图1：跨细胞传递
临床前研究已经证实，PLAT001在多种动物肿瘤模型上都具有优异的抗肿瘤药效，肿瘤抑制率高达90%以上，展示了其在改善患者生存质量和延长生存期方面的巨大潜力，有望为胰腺癌临床治疗带来重大突破。
抗胰腺癌国产新药蓄势待发
过去，全球创新药市场主要由跨国药企占据。当下，随着国内研发创新环境的持续改善，本土企业自主研发的创新药如雨后春笋。鉴于胰腺癌“三高三低”的特点以及临床缺医少药的痛点，国内企业相继开展胰腺癌创新药的自主研发。除普利制药外，和黄医药、康宁杰瑞、再鼎药业、博安生物等大批本土药企都在加速布局，持续发力。
在2023年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，和黄医药披露了新型口服酪氨酸激酶抑制剂索凡替尼+卡瑞利珠单+白蛋白结合型紫杉醇+S-1(NASCA)用于转移性胰腺导管腺癌(mPDAC)的有效性和安全性。II期临床结果显示，AG方案组(白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨)的ORR为23.1%、中位PFS为5.8个月，而NASCA方案组的ORR达到55%、中位PFS为8.8个月，疗效更好。
备受瞩目的还有康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗KN046，该药正在开展一线治疗联合AG方案一线治疗不可切除局部晚期(无法手术)或转移性胰腺导管癌的Ⅲ期关键性试验，此前Ⅱ期临床结果表明，在31例可评估的患者中，ORR达到45.2%，DCR为93.5%，6个月的PFS率62.3%。
无独有偶，再鼎医药的PARP1/2抑制剂尼拉帕利，正在开展二线治疗晚期胰腺癌的临床研究。不同于奥拉帕利只对胚系BRCA1/2突变的晚期胰腺癌有效，尼拉帕利针对的是没有BRCA或DDR基因突变的患者，覆盖人群更广泛。临床结果表明，尼拉帕利+纳武利尤单抗组6个月PFS率为20.6%、mOS为13.2个月，尼拉帕利+伊匹木单抗组6个月PFS率为59.6%、mOS为17.3个月，比KN046单药略胜一筹。
不仅如此，再鼎医药从Novocure引进的肿瘤电场治疗爱普盾，正在进行联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨治疗无法切除的局部晚期胰腺癌患者的III期临床研究。
此外，国内药企还针对高表达于胰腺癌的Claudin18.2靶点研发相应药物，涉及单抗、ADC和CAR-T疗法等多个类型。Claudin18.2高度表达于胃癌(表达率60%-80%)、胰腺癌(表达率约60%)，是癌症治疗的理想靶点，例如安斯泰来的Claudin18.2单抗Zolbetuximab(IMAB326)、礼来的Claudin18.2 ADC药物LM-302，正在分别开展治疗胰腺癌的III期、Ⅱ期临床试验。
另外，创胜集团的Claudin18.2单抗TST001，正在全球开展一线治疗晚期胰腺癌的Ib期临床试验，有望于2027年在中国与美国上市。根据TST001一期临床的初步数据，一名Claudin18.2中低度表达的胰腺癌患者在治疗后12周实现肿瘤缩小82%。2023年3月，TST001获得美国FDA颁发的孤儿药资格认定(ODD)，用于治疗胰腺癌患者。
同年12月，博安生物自主开发的两款靶向Claudin18.2的在研产品——创新抗体BA1105、创新ADC BA1301也获得FDA授予的治疗胰腺癌适应症的ODD认定。
BA1105采用ADCC增强技术，具有更强药效潜力，用于治疗Claudin18.2阳性表达的晚期实体瘤，并且据已完成的非临床研究结果显示，在各类胃癌与胰腺癌模型均显示较强的抗肿瘤活性。而BA1301则是博安生物首个进入临床阶段的ADC产品，通过定点偶联技术引导小分子毒素到达肿瘤部位，在发挥杀伤肿瘤效果的同时，降低小分子毒素的毒副作用。已完成的非临床研究结果显示：BA1301具有优异的内化活性和旁杀效果，在动物体内具有良好的安全性和耐受性，将为胰腺癌患者提供新的治疗选择。
值得一提的是，在Claudin18.2 ADC领域，针对胰腺癌的管线更多，已有近10款国产在研产品，包括康诺亚/乐普生物的CMG901、君实生物的JS-107和信达生物的IBI343等，均处于临床早期阶段。
CAR-T疗法一直在攻克实体瘤的路上，胰腺癌是其瞄准的重点领域。科济药业针对胰腺癌布局了两款靶向Claudin18.2的CAR-T疗法(CT041、CT048)，以及一款人源化Claudin18.2单抗(mAb)产品AB011。其中，CT041是一种潜在全球同类首创的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，目前正在中国开展针对胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌的I期临床试验、针对胰腺癌辅助治疗的I期临床试验，以及在北美开展针对晚期胃癌或胰腺癌的Ib/2期临床试验。另外，传奇生物研发的Claudin18.2 CAR-T疗法LB-1904，正在开展用于治疗胃癌或者胰腺癌的I期临床试验。
当下，我国胰腺癌的创新药自主研发领域正迎来“百家争鸣”时代，本土企业势头正猛，重磅药物蓄势待发。从有限的治疗手段就能看出，胰腺癌是肿瘤领域的“硬骨头”，但国内药企也在积极通过研发创新药的方式，瞄准胰腺癌未满足的临床需求，攻克“癌症之王”胰腺癌指日可待。
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