“小众癌种”迎治疗新突破！恒瑞、信达、联拓等引领前沿创新

　　近日，生物技术公司Zymeworks公布了其靶向HER2的双特异性抗体zanidatamab的一项关键2b期研究的积极顶线结果。该试验评估了zanidatamab作为单一疗法用于既往接受过治疗的HER2扩增和表达(HER2-amplified and expressing)的胆道肿瘤(BTC)患者的安全性和疗效。新闻稿指出，如果获批，zanidatamab将可能成为首个针对BTC患者的HER2靶向疗法。

　　潜在首款HER2靶向双特异性抗体

　　据了解，胆道肿瘤包括胆囊癌和胆管癌，在消化道肿瘤中仅占约3%，属于“小众”肿瘤，但死亡率高、预后差，且病因尚不明确。若将肝癌、胰腺癌称为“癌中之王”，胆道肿瘤则可以称得上是肿瘤的“王中之王”。据了解，每年有超过21万人被诊断出患有这类肿瘤，且大多数患者在确诊时就已无法进行手术。接受了BTC一线标准治疗的患者通常依然会出现病情进展，需要进一步的治疗。

　　人表皮生长因子受体2(HER2)则是一种具有治疗BTC潜力的靶点，大约5%-10%的胆管癌和高达20%的胆囊癌患者可能从靶向HER2的疗法中获益。但目前尚无HER2靶向疗法被批准用于治疗BTC。

　　Zanidatamab是一种基于Zymeworks公司Azymetric平台开发的研究性双特异性抗体，可以同时结合HER2的两个非重叠表位，这被称为双特异性结合。这种创新设计产生了多种新的作用机制，包括双重HER2信号阻断、增强结合和从细胞表面清除HER2蛋白，以及能在患者中产生令人鼓舞的抗肿瘤活性的强大效应器功能(effector function)。

　　作为一种具有新作用机制的HER2靶向双特异性抗体，zanidatamab无论是单药治疗还是与化疗和其他药物联合治疗，已在几种表达HER2的癌症中显示出了引人注目的抗肿瘤活性。Zanidatamab在此前的新闻稿指出，美国FDA已授予zanidatamab突破性疗法认定和快速通道资格，并将其定位为在BTC中潜在的“first-in-class"疗法。

　　此次Zanidatamab公布的是一项全球性、多中心、开放标签的单臂研究HERIZON-BTC-01的结果。在既往接受过治疗的HER2扩增和表达的BTC患者中，zanidatamab单药治疗确认的客观缓解率(cORR)为41.3%，中位缓解持续时间为12.9个月。Zanidatamab的安全性与先前报道的单药治疗研究中观察到的安全性一致，没有发现新的安全信号。

　　有业内人士指出，来自HERIZON-BTC-01临床试验的顶线数据进一步支持了zanidatamab作为HER2扩增和表达的BTC的新型无化疗疗法的潜力。这些数据表明，zanidatamab作为单一药物改善了目前治疗选择有限、预后不良且难以治疗的患者的护理标准。

　　近年来，随着精准治疗理念不断推广，检测技术不断提高，靶向、免疫等精准治疗手段方兴未艾。但事实上，BTC是一类基因组、表观遗传和分子水平上高度异质性的肿瘤，传统组织病理学分型难以满足精准医学时代的需求。患有相同病理形态的BTC患者对药物的反应和预后通常大相径庭，临床需要新的分型方法，准确反映肿瘤发生发展的各个阶段的生物学特征，并准确预测其生物学行为，以指导临床实践。

　　BTC治疗手段逐渐丰富

　　近年国内外各大指南都引入了BTC分子分型的介绍，包含根据不同靶点和分子分型来指导药物选择的方案。除了zanidatamab靶向的HER2，BTC常见靶点基因还包括FGFR、IDH1、NTRK融合、BRAF突变、HRR等。此外，在BTC治疗领域，免疫联合治疗方案也展现出新曙光。

　　据了解，由Incyte公司和信达生物合作开发的首款FGFR抑制剂Pemigatinib(佩米替尼)在全球多中心2期临床试验FIGHT-202和中国相关临床试验NCT04256980中都显示了其在CCA(胆管癌)患者中的可观疗效，中位无进展生存(PFS)期均在6个月以上。该药物于2020年4月在美国获FDA批准上市，于2022年4月在我国获批上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性、不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

　　在Pemigatinib后，各种FGFR抑制剂如雨后春笋般涌现。由BridgeBio Pharma和联拓生物合作开发的全球第二款BTC靶向药Infigratinib于2021年获FDA批准上市。Taiho公司的Futibatinib紧随其后，在今年9月也获得FDA批准上市，与前两款同类药物形成“三足鼎立”之势。此外，还有Basilea公司的Derazantinib等多种FGFR抑制剂在BTC中处于临床试验阶段。

　　而针对IDH1抑制剂Ivosidenib的3期临床试验ClarIDHy研究也获得了可观的效果，在2021年ASCO-GI会议上公布的最终结果显示：187例经治BTC患者中，中位PFS为2.7个月，mOS为10.3个月，降低死亡风险63%。该药物于2021年获FDA批准上市。

　　聚焦HER2突变靶点基因领域，除zanidatamab外，此前MyPathway研究也公布了Pertuzumab+trastuzumab治疗HER2+转移性CCA患者的数据，其中eCCA的OOR为29%，PFS 6.8个月;GBC的OOR为31%，PFS 4.2个月。

　　今年9月，阿斯利康更新了3期临床研究TOPAZ-1结果：度伐利尤单抗联合标准化疗治疗晚期胆道癌 (BTC) 患者，显示出了具有临床意义且持久的总生存期 (OS) 获益。在延长6.5个月的随访时间后，临床疗效提升，对比单独化疗，死亡风险降低了24%。更新后的中位OS为12.9个月，而化疗为11.3个月。两年内存活的患者数量约为单独化疗的两倍多(23.6% vs. 11.5%)。无论疾病状态、肿瘤位置或PD-L1表达如何，所有预先设定的亚组的结果都是一致的。此外，在肿瘤大小保持不变(疾病稳定)以及肿瘤变小或消失的患者(应答者)中观察到了OS获益。

　　此前，恒瑞医药也在英国癌症杂志发表了一项研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。在这项单臂、开放标签的2期研究中，共纳入了37例IV期BTC患者。平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，所有患者6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月;胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。ORR为54%，所有患者均为部分反应(PR);DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。可以看出，卡瑞利珠单抗+GEMOX在晚期BTC患者中显示了具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

　　综上所述，从多项临床试验来看，胆道肿瘤的临床实践已经走进了靶向药物的精准治疗时代，同时不可否认的是，化疗联合免疫药物的治疗方案在胆道肿瘤领域中疗效可期。随着未来更多精准治疗、靶向治疗的手段获批，也将进一步丰富了“小众癌种”的诊疗方案。