首页
癌症科普
癌症种类
药品百科
肿瘤医院
名医专家
免费试新药
健康资讯
癌症新方案
导语：2022年12月30日，由同济大学附属上海市肺科医院姜格宁教授、朱余明教授与张鹏教授团队开展的LungMate 002研究[1]全文发表于医学权威杂志BMC Medicine期刊(IF = 11.15)，结果显示，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗Ⅱ-Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的客观缓解率(ORR)为76.0%，接受手术患者均实现R0切除(100%)，主要病理缓解率(MPR)高达55.6%，而且不良事件安全可控。值此重要时刻，本报特邀姜格宁教授、朱余明教授与张鹏教授对此研究进行介绍和解读，指导临床实践。
姜格宁 教授
同济大学附属上海市肺科医院
主任医师，教授，博士研究生导师
上海市肺科医院胸外科学科带头人、临床首席专家
中华医学会胸心血管外科分会常委、肺癌学组组长
上海市医学会胸外科专科分会首届、第二届主任委员
美国胸心血管外科学会会员
英国皇家外科学院 Fellow
国家科技进步奖二等奖(第二)、上海市科技进步奖一等奖、
中华医学科技奖二等奖(三次)、教育部科技进步奖二等奖
全国卫生计生系统先进工作者、上海医学发展杰出贡献奖、上海领军人才、上海市五一劳动奖章、“人民名医·卓越建树”荣誉称号
朱余明 教授
同济大学附属上海市肺科医院
主任医师
上海市肺科医院胸外科⾏政主任
中华医学会胸⼼⾎管外科分会胸腔镜学组委员
中国医师协会中⻄医结合分会胸外科专委会常委
医促会胸外科分会常委
中国研究型医院学会胸外科分会常委
中国临床肿瘤学会⾮⼩细胞肺癌专家委员会委员
上海市医学会胸外科分会委员
上海市中⻄医结合学会胸外科分会副主任委员
上海医师协会胸外科分会微创学组副组长
上海抗癌协会肺癌专委会常委，外科学组组长
上海市医务工匠，享受国务院特殊津贴
张鹏 教授
同济大学附属上海市肺科医院
主任医师，同济大学长聘教授，博士研究生导师
同济大学附属上海市肺科医院副院长
中华医学会胸心血管外科分会青委会副主任委员
国家杰出青年基金获得者
专注肺癌、纵膈肿瘤等胸部疾病
手术治疗与围手术期辅助治疗
研究者说
研究背景
肺癌是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，也是癌症相关的最主要病死原因。然而，传统的放化疗方案为患者带来的获益有限，靶向治疗仅对部分敏感患者有效。近年来，多项程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验已被开展，证实其在新辅助治疗以及辅助治疗方案中的疗效。
特瑞普利单抗是我国第一个上市的原研PD-1抑制剂，已获批联合标准化疗晚期驱动基因阴性NSCLC一线治疗。此项用于LungMate 002研究，旨在探索特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC的安全性与有效性，论证其使部分潜在可切除NSCLC降期后手术的可行性，及治疗过程中的疗效预测因素与转录组学特征。
研究方法
LungMate 002是一项由研究者发起的、开放标签、单臂、Ⅱ期临床试验。主要入组初次治疗、EGFR/ALK野生型、Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者。患者接受每21天一个周期，2-4个周期特瑞普利单抗(240 mg, q3w)联合卡铂为基础的化疗，治疗2周期后重新进行手术评估，如果可以接受完整切除则进行手术治疗，否则继续接受剩余的治疗周期，术后4-6周进行辅助化疗，辅助免疫治疗由患者自行决定并持续1年，并对基线期及治疗过程中的肿瘤样本与淋巴结样本进行RNA测序分析。主要研究终点为安全性和主要病理缓解(MPR)率，次要终点为R0切除率、5年无进展生存(PFS)率和5年总生存(OS)率，探索性终点为治疗相关的预测性生物标志物和转录组特征。
图1. 患者入组与测序样本收集流程图
研究结果
患者基线特征：
临床试验共50例符合条件的患者入组，包括12(24%)例新辅助治疗前可手术与38(76%)例不可手术治疗的患者，临床特征见表1。
表1患者临床特征
安全性结果：
治疗过程中，48(96.0%)例患者出现治疗相关的不良事件(TRAEs)。其中，31(62.0%)例患者出现1-2级TRAEs，17(34.0%)例患者发生3-5级TRAEs。最常见的1级或2级TRAEs为中性粒细胞减少(16，32.0%)、皮疹(16，32%)和贫血(14，28.0%)。(详见表2)。
表2治疗相关不良事件
新辅助疗效结果：
最后1个新辅助治疗周期后，37(74.0%)例患者被评估为符合手术条件，包括所有的12(100.0%)例可手术患者和25(68.4%)例不可手术患者，其中1(2%)例治疗前不可手术的患者因担心潜在风险拒绝手术。因此，最终36(72.0%)例患者接受了手术，所有患者均实现R0切除。
患者客观缓解率为76.0%(38/50)，其中8(16.0%)例患者完全缓解(CR)，30(60.0%)例患者部分缓解(PR)。36例接受手术的患者中，23(63.9%)例实现淋巴结降期，20(55.6%)例患者实现MPR，其中包括10(27.8%)例患者为pCR。(详见表3)。
表3影像学缓解与病理学缓解
长期生存结果：
至2022年10月31日，中位随访时间为22.0(95%CI：22.0-27.0)个月。50例入组患者的中位PFS和OS均未达到，12月PFS率为76.0%(95%CI：65.0%-88.8%)，OS率为90.0%(95%CI：82.1%-98.7%)。与未手术组相比，手术组患者的PFS(P<0.001)和OS(P<0.001)显著改善。在接受手术的患者中，21(58.3%)例接受辅助免疫维持治疗，接受免疫维持治疗患者的PFS具有更长的趋势。
预测性生物标志物探索分析：
通过基线期样本RNA-seq分析，发现缓解组与未缓解组存在显著差异的基因表达，壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)在缓解组肿瘤样本高表达。高表达CHI3L1富集于抗原呈递和处理通路。CHI3L1高表达患者表现出更长的PFS。通过免疫组化对基线期肿瘤样本CHI3L1表达进行半定量分析，发现缓解组肿瘤样本CHI3L1 IHC评分高于未缓解组，CHI3L1 IHC评分较高的患者也表现出更长的OS(P=0.017)和PFS(P=0.001)。而且，基线期CHI3L1表达在IHC水平与RNA水平均表现出比PD-L1更优越的疗效预测能力。通过基线期和治疗后的肿瘤样本RNA-seq分析时，发现缓解组肿瘤样本中PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均增加，而未缓解组肿瘤中免疫检查点(如PD-1)及免疫评分无显著差异。
研究结论
特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC患者，MPR高达55.6%，治疗安全可控，并且可将部分治疗前不可手术患者降期转化为可手术患者。基线期CHI3L1表达可作为一种预测新辅助免疫治疗反应的标志物，不同疗效的肿瘤样本中存在显著不同的转录组特征。
专家点评
目前，PD-1/PD-L1抑制剂围手术期治疗NSCLC的多项临床研究结果已被揭露。Impower010研究是首次证实在可切除NSCLC中，术后辅助PD-L1抑制剂治疗可显著提高患者无病生存期的III期临床研究。CheckMate816研究为首次评估新辅助PD-1抑制剂联合化疗对比化疗治疗可切除NSCLC安全性与有效性的Ⅲ期临床研究，结果证实联合治疗可显著提高患者的病理缓解率与无事件生存。以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的免疫新辅助治疗与辅助治疗，正在改变可手术切除NSCLC的治疗模式。然而，对于治疗前不可切除，可能通过治疗后降期转化为可切除病灶缺乏探讨。此外，并非所有患者都能在免疫治疗中获益，治疗的预测因素与耐药机制并不明确，仍需全面探索影响免疫治疗反应的内在和外在分子特征。
本项研究论证新辅助免疫联合化疗治疗II-III期NSCLC患者的安全性和有效性。新辅助治疗后，12(100%)例治疗前可手术患者和24(63.2%)例不可手术的患者均接受手术并实现R0切除。入组患者ORR高达76.0%，MPR率高达55.6%，pCR率达27.8%。本研究探索新辅助免疫治疗反应的潜在预测标志物，发现CHI3L1表达比PD-L1表现出更为优越的预测能力，而且不同治疗反应组肿瘤中存在显著不同的转录组特征。
既往的新辅助免疫联合化疗治疗NSCLC研究主要针对可切除的IB-IIIA NSCLC，而对潜在可切除的NSCLC缺乏相关研究。一项回顾性研究发现，31(60.8%)例治疗前无法切除的NSCLC患者在新辅助免疫联合化疗后成功接受手术。高手术转化率和显著提高的生存率提示了新辅助免疫联合化疗在不可切除NSCLC中的可行性。Long等人研究中入组13例(39.4%)T3-4N2M0期病例，较高的手术率与疗效支持对于此类群体的进一步研究。在我们的研究中，治疗前无法手术切除的38名患者，25(65.7%)例经重新评估符合手术条件，24(63.2%)例最终接受手术治疗，所有患者均实现R0切除。高转化率和R0切除率初步证实新辅助免疫联合化疗治疗潜在可切除NSCLC的可行性。
在CheckMate816、NADIM等研究中MPR率为37%-83%。NADIM研究治疗后的ORR为76%，阿替利珠联合化疗ORR为63%。本项研究MPR率为55.6%，ORR为76%，与既往研究结果相同;其中96%的患者发生TRAEs，大多数为1-2级不良事件，与上述研究结果类似。因此特瑞普利联合化疗新辅助治疗分期更晚的NSCLC，与可切除NSCLC结果较为一致。
预后获益是研究新辅助免疫联合化疗治疗NSCLC的关键问题。在阿替利珠研究中患者新辅助治疗后没有继续使用免疫辅助治疗，中位随访12.9个月，36.7%患者出现疾病进展。在NADIM研究中，患者接受新辅助治疗后继续辅助免疫治疗维持1年，12个月的PFS为95.7%。而本项研究中位随访时间为22.0个月，所有患者的12个月OS和PFS率分别为92.7%和75.6%。生存率高于阿替利珠研究，但低于NADIM研究，可能是入组患者分期以及辅助治疗方案的不同导致。本项研究中，辅助免疫治疗维持患者的PFS也表现出延长的趋势，IMpower 010研究也证实辅助免疫疗法可以改善预后，表明辅助免疫治疗的有效性。因此，新辅助免疫联合化疗与辅助免疫维持治疗的显著获益可能会重塑NSCLC的治疗模式。
综上所述，针对 II-III期NSCLC患者，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗方案具有较高ORR与MPR率，且治疗安全可控，患者在目前随访时间内预后较为理想，并且能将部分治疗前不可手术的患者降期转化为可手术患者，为更多患者创造手术机会。同时研究提示新辅助免疫治疗后仍需继续辅助免疫维持治疗，可能为患者带来更为理想的生存获益优势。最后，期待特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗可手术NSCLC的随机、双盲、Ⅲ期注册研究(NEOTORCH研究)结果早日公布，相信随着更多研究数据揭示，围术期免疫治疗模式将成为中国临床医生治疗NSCLC的标准方案!
本图文来自【中国医学论坛报今日肿瘤】订阅号。仅供读者参考，著作权、版权归属原创者所有。转载此文是出于传递更多正能量信息之目的，侵权删
头条热榜
