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癌症新方案
●寻找儿童癌症的基因靶点并不容易，因为大多数儿童癌症和成人癌症的基因变化不同。
●由医学博士金伯利·斯蒂格迈尔(Kimberly Stegmier)领导的一项新研究正开始改变这一现状。
●科学家希望通过研究新的基因组和化学技术的结合，以找到潜在的药物。
针对TP53通路的一项临床试验将探索治疗尤文氏肉瘤和其他儿童癌症患者的方法。
《柳叶刀》曾调查了26年儿童的死亡率分析，发现癌症已成为儿童第一大死因。据统计，每3分钟就有1名儿童死于癌症。
成人癌症的基因突变有时会成为药物的靶点，但大多数儿童癌症缺乏理想的靶点。这是因为儿童的基因变化常常产生融合蛋白，这种蛋白不易被药物攻击。
但丹娜法伯癌症中心、波士顿儿童癌症和血液疾病中心Stegmier博士研究团队成功运用了新的基因组和化学技术，为孩子们带来新的希望。
他们针对尤文氏肉瘤和其他种类的儿童癌症患者开展了一项新的临床试验。这些类型的癌症都具有一个特定的基因型，和成人癌症不同的是，它们都有一个正常的、未经修改的TP53 肿瘤抑制基因。
TP53有时候被称为“基因组守护者”，通常情况下，TP53可以帮助清除癌变细胞。TP53在尤文氏肉瘤和大多数儿童癌症中不发生突变，但分子机制在某种程度上抑制了TP53作为“守护者”的工作。
基因敲除
尤文氏肉瘤是科学家们寻找儿童癌症基因突破的首批研究对象之一。这是一种儿童骨癌，主要的治疗方法是高强度化疗。相关研究由博德研究所、丹娜-法伯癌症中心、波士顿儿童医院和布列根和妇女医院的科学家合作进行。利用CRISPR-Cas9基因编辑癌细胞系，研究人员正在系统地逐个删除基因组中的每一个基因，以观察哪个基因的缺失会影响细胞增殖。
CRISPR-Cas9基因编辑方法
TP53基因突变的细胞或许能在实验室生长的更好，实验中尤文氏肉瘤和其他癌症的许多细胞系都具有TP53基因突变。但科学家更希望分析野生型TP53的尤文氏肉瘤细胞系，因为这在儿童和青少年中更具代表性。
通过逐一敲除实验，科学们发现其中几个基因的缺失可以抑制野生型TP53细胞的增殖(而非突变细胞系)。研究小组重点研究了四个基因，这四个基因产生的蛋白质可以被药物抑制。他们通过实验室培养的细胞系和小鼠模型中进行了药物测试来验证他们的发现，结果发表在《实验医学》杂志上。
MDM2和MDM4基因
从基因组筛选出来的两个基因是一对著名的TP53调节器，称为MDM2和MDM4。在尤文氏肉瘤细胞系中，MDM2和MDM4蛋白仅在野生型TP53细胞中有活性。它们在小鼠肿瘤模型中也很活跃。
Stegmier已和化学生物学家Loren Walensky博士、丹娜-法伯癌症中心和波士顿儿童医院的同事一起研究了这对基因在儿童白血病中的作用。几年前，Walensky实验室已经证明，同时攻击这两种蛋白质可能是杀死癌细胞的一种有效方法，并据此开发了新型的“钉合肽”药物。
其中一种药物在野生型TP53的尤文氏肉瘤小鼠模型中取得了显著的效果。杀死了肿瘤细胞并减慢肿瘤生长，有一只老鼠的肿瘤甚至在治疗后完全消失。
当临床试验专家Steven Dubois博士在Stegmier实验室会议上听到这些结果时，他立即问道：“我们什么时候进行临床试验?”不久后便开展了针对MDM2/MDM4钉合肽候选药物的临床研究。Stegmier为他们的成果能在两年内从基础科学研究转化为儿科临床试验而感到非常兴奋。
她说，在临床前研究中，这种肽类药物与尤文氏肉瘤的标准化疗有协同作用。如果MDM2/MDM4实验药物的临床试验成功，下一步可能是将其与化疗药物相结合用于转移或复发的儿童癌症患者。
USP7和PPM1D基因
从CRISPR-Cas9基因组分析筛选出来另外两个是USP7和PPM1D基因。开发药物的确定程度尽管比不上MMD2 和 MMD4，但这个方向的努力也迅速得到了其他丹娜法伯科学家的帮助，其中最引人注目的是USP7。
基因组分析显示USP7是一个强有力的靶点，但最初设计用来抑制USP7蛋白的化合物没有按预期发挥作用。这让Stegmier和她的同事们感到困惑，直到他们发现了由丹娜法伯化学生物学家Sara Buhrlage博士的实验室发表的一篇更具体的关于USP7抑制剂的论文。
“我们给她打电话后，她一天之内就把化学物质带给了我们。”Stegmaier说。这种USP7抑制剂很快显示了效果，并帮助加速了目标药物开发。
展望
Stegmaier说：“如果把MDM2、MDM4与USP7抑制剂结合在一起，就可能会产生不可思议的协同作用。这个想法现在还处于非常早期的阶段。我们希望并相信有一天，这些类型的靶向治疗可以取代细胞毒性化疗。”
“我们正在探索新的生物学，并用新的基因组和化学技术来解决以前无法解决的问题。我们认为这项研究也与其他具有正常TP53的儿童癌症相关。”
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