荷兰癌症研究所最新研究：病人自身的免疫细胞作为治疗黑色素瘤的活体药物有效-肿瘤头条

TIL试验表明，病人自身的免疫细胞，在实验室中被繁殖成数十亿个免疫细胞的大军，可以被用作治疗转移性黑色素瘤(一种侵略性皮肤癌)的活药。TIL试验是世界上第一个研究T细胞治疗在黑色素瘤和一般实体瘤中的效果的比较3期试验。现在研究结果出来了，荷兰国家卫生保健研究所将评估TIL疗法()是否可以成为一种标准治疗，这意味着它将被纳入基本健康保险。研究结果发表在12月8日的《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。该试验由荷兰癌症研究所与哥本哈根国家癌症免疫治疗中心合作进行。

对转移性黑色素瘤的强大免疫疗法

荷兰癌症研究所的医学肿瘤学家John Haanen领导了TIL试验，他对结果非常满意:“记住:这些都是转移性黑色素瘤患者。十年前，黑色素瘤是如此致命，以至于我每年都会看到一个全新的患者群体。现在我已经为一些病人看病十年了。这主要是由于免疫疗法的发现，它彻底改变了黑素瘤的治疗方法。但我们仍然发现，大约一半被诊断患有转移性黑色素瘤的人在五年内失去了生命，所以我们仍然没有达到我们想要达到的目标——距离目标还很遥远。

TIL试验表明，使用患者自身免疫细胞的细胞疗法对转移性黑色素瘤是一种极其强大的免疫疗法，即使其他免疫疗法失败，这种疗法仍然有很大的改善机会。”

全球首个T细胞治疗黑色素瘤的三期研究

黑色素瘤是一种恶性皮肤癌，发病率很高。十年前，诊断为转移性黑色素瘤几乎肯定会导致患者在同一年内死亡。在早期的临床试验中，使用患者自己的T细胞作为“活药物”的细胞疗法显示出很有希望的结果。然而，将TIL疗法纳入常规治疗库需要一个比较的3期试验，并且从未进行过这样的试验。

荷兰癌症研究所的医学肿瘤学家John Haanen决定在2014年启动一项国际试验来承担这一任务:TIL试验，该试验将TIL疗法与标准免疫疗法以及检查点抑制剂ipilimumab进行了比较。TIL试验的结果将在欧洲医学肿瘤学会年会上公布。

患者群体少于半数

在接受TIL治疗的转移性黑色素瘤患者中，几乎一半（49%）的转移瘤缩小了。20%的患者转移灶完全消失。

在参与试验之前已经接受过另一种治疗的患者中，情况也是如此。这些百分比明显高于接受标准免疫治疗（ipilimumab）的患者组。在后一组中，21%的患者转移缩小，而7%的患者看到病情消失。

六个月后无进展生存率为53%

接受TIL治疗的患者在6个月后的无进展生存率为53%，对照组为21%，无进展生存率指的是在特定时间段后未出现疾病进展的患者百分比。所有患者的中位随访时间为33个月，接受TIL治疗患者的中位无进展生存期(7个月)显著优于接受ipilimumab治疗患者(3个月)。

生活质量：回归正常生活

在评估治疗效果的同时，现在更多的临床试验也会考虑患者的生活质量。

接受TIL治疗的患者在该区域的评分优于接受伊匹单抗治疗的患者。这适用于他们的一般身体和情感功能，以及疲劳、疼痛或失眠等症状。

“我们还观察了他们是否能恢复自己的职业生涯，并注意到人们正在重返工作岗位，”协调试验的医生科学家Maartje Rohaan说。“这真是太好了。”60周后，TIL患者和对照组之间的生活质量差异仍然可见。另外，TIL疗法比ipilimumab免疫疗法的成本效益高得多。

与抑制剂相比

该试验将TIL疗法与使用检查点抑制剂ipilimumab的不同类型的免疫疗法进行了比较，ipilimumab是一种重新激活被肿瘤挫败的身体T细胞的药物，这样它们就可以继续杀死肿瘤细胞。2014年，当TIL试验开始时，这是唯一注册的用于转移性黑素瘤患者的免疫疗法。研究负责人Haanen说:“我们必须记住，这种形式的免疫疗法近年来也经历了很大的发展，越来越多的研究希望找到更有效的治疗转移性黑色素瘤的方法，即使是那些已经接受了治疗但没有预期效果的患者。

TIL试验的结果是一个很好的补充，我们已经证明，使用患者自己在体外繁殖的T细胞治疗转移性黑色素瘤患者非常有效，即使之前的全身治疗失败了。

这不是一个简单的治疗方法

TIL疗法本身是一种一次性治疗，对患者来说并不容易。所有TIL患者均有不同程度的副作用，接受ipilimumab治疗的96%患者也有不同程度的副作用。
TIL疗法的副作用通常不是由T细胞本身引起的，而是由治疗前的化疗引起的，这需要为数十亿T细胞腾出空间，以及由保证T细胞快速生长的生长因子白细胞介素-2快速连续的治疗引起的。这会导致高热和发冷。Haanen:“未来我们希望找到一种避免使用大剂量白细胞介素-2的方法，通过使用一种副作用更少的生长因子来开发一种更精确的治疗形式。”

这些结果对转移性黑色素瘤患者意味着什么?

现在，第三阶段的试验已经取得了积极的结果，研究人员希望这种治疗可以由基本的医疗保险覆盖，使荷兰的患者可以获得。

荷兰国家卫生保健研究所(Zorginstituut Nederland)目前正在评估TIL疗法是否符合要求(在科学和临床实践以及成本效益方面)，以便将其作为标准治疗纳入基本医疗保险方案。

荷兰患者可通过执业医师转诊参与TIL试验，直至2022年底。本试验的治疗将由基本医疗保险支付。既然TIL疗法被证明有效，患者将不再被随机分组，这意味着如果符合特定标准，所有患者将自动接受TIL治疗。

欧洲药品管理局

T细胞疗法的独特之处在于，这种“活药”，即患者自己的T细胞，是由荷兰癌症研究所自己生产的，而不是像我们经常看到的那样，由制药公司生产。这也被称为“学术制药”。T细胞疗法必须在极其严格的卫生条件下生产。为了促进这一点，荷兰癌症研究所设立了一个特殊的生物治疗部门。为了能够在试验结果出来后为欧洲市场生产TIL, EMA(欧洲药品管理局)必须首先予以批准。在荷兰以外进行生产的方式也将被审查。

未来计划:

通过改变生长因子白介素-2的使用来减少副作用
提高治疗效果

约翰·哈南:“我们还不满意。如果你看这些图表，你会注意到最初的存活率下降，之后就稳定下来了，但最初的下降仍然是坏消息。效果应该保持不变，甚至会变得更好。”

改进:例如，向患者返回10亿个而不是1000亿个T细胞，或者通过基因修饰T细胞的受体(识别肿瘤细胞的“触角”)来应用其他更精确的T细胞治疗形式
使用TIL疗法治疗黑色素瘤以外的癌症类型

TIL试验:概述

谁?晚期或转移性黑色素瘤患者在最多一次一线治疗后/期间或在既往手术后接受抗pd -1检查点抑制剂治疗期间的随机III期试验:TIL治疗与抑制剂ipilimumab的比较

参与研究的患者数量:168例

时间:2014年9月(开始纳入)—2022年6月(截止日期)

主要终点结果:无进展生存期

同时评估总体生存期、生活质量、成本效益

TIL试验是由KWF荷兰癌症学会、ZonMw、荷兰卫生福利体育部、Stichting Avento和丹麦组织提供资金的。

参考资料：《Patient's own immune cells effective as living medicine for melanoma》