107家药企342个批文，黑色素瘤疗法全线出击！默沙东、BMS、诺华等领衔创新

　　6月14日，曾在《中国好声音》第二季中拿下全国亚军的歌手张恒远因罹患黑色素瘤病逝的消息引发公众关注。随后，“黑色素瘤”这一关键词也登上热搜，引起网友的广泛搜索与讨论。

　　据悉，黑色素瘤是一种由异常黑色素细胞过度增生引发的恶性肿瘤，大多见于30岁以上成年人，发生于皮肤、黏膜和内脏器官，不同类型的黑色素瘤有不同的临床表现。需要引起注意的是，“恶性黑色素瘤”晚期预后较差，这主要是由于黑色素瘤恶性程度高，易于转移，任何刺激均可促进肿瘤播散，晚期可有淋巴道及血道转移，其预后多数较差。

　　同时，黑色素瘤的预后与病人的年龄、性别、肿瘤的分期、病灶是否有溃疡及手术方式、术后辅助治疗有关，但总而言之，及早发现、规范手术、采用综合治疗的方法，是改善预后的关键所在。

「黑色素瘤前沿疗法加速探索」

　　与其他恶性肿瘤相比，黑色素瘤发病率并不高。与欧美国家相比，中国等亚洲国家的黑色素瘤发病率相对较低，但近年来发病率增长较快。不过，黑色素瘤虽然发病率不算高，却是一种可能致命的皮肤癌。有数据显示，黑色素瘤早期治愈率较高，而晚期患者5年生存率仅5%-10%。

　　当下对于疾病的诊断，随着分子遗传检测技术的发展，肿瘤的治疗已经进入了基因导向的精准时代。对于肿瘤的病理评估，除了常规的细胞水平的检测外，也将更多地开展基因分子层面的检测和评估。黑色素瘤也是分子靶向治疗的典范，携带BRAF突变的黑色素瘤能够接受高效的靶向治疗。

　　同时，肿瘤突变负荷高和微卫星不稳定的肿瘤也是免疫治疗的优势人群，近年来免疫检查点抑制剂也显著改善晚期皮肤黑色素瘤患者预后，免疫检查点抑制剂已成为西方皮肤黑色素瘤临床治疗的基石，国际指南推荐双免治疗作为恶性黑色素瘤首选方案，免疫治疗改变晚期黑色素瘤的治疗模式和结局，是晚期黑色素瘤一线治疗的新选择。

　　随着免疫治疗的不断研究和探索，免疫治疗应用日趋广泛和成熟，现已成为晚期黑色素瘤的主要方案，层出不穷的新药和新疗法均显著提升了晚期黑色素瘤的生存预后。

　　在业内看来，黑色素瘤是实体瘤领域的“leading tumor”，学术理念始终处于整个抗肿瘤治疗的前沿。值得关注的是，在日前闭幕的2023 ASCO上，也有多位学者报告了多项黑色素瘤相关研究。比如北京大学肿瘤医院郭军教授团队报告了一项Tunlametinib(HL-085)用于晚期NRAS突变黑色素瘤患者的疗效和安全性。

　　Tunlametinib是一种新型、强效、选择性的口服小分子MEK1/2抑制剂，在I期临床研究中显示出良好的药代动力学特征、可接受的耐受性以及可观的抗肿瘤活性。而这次报告的是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期的研究，研究结果显示：Tunlametinib对晚期NRAS突变黑色素瘤患者的耐受性良好，并表现出令人鼓舞的治疗缓解率。结果表明，tunlametinib可能是NRAS突变黑色素瘤的一个有前景的治疗选择，对于免疫治疗失败的患者也同样如此。

　　该领域的另一项临床试验NeoPlus研究关注了中国较为多发的黏膜型黑色素瘤的新辅助治疗，北京大学肿瘤医院毛丽丽教授采用了国际上极为热门的药物组合，即仑伐替尼联合帕博利珠单抗。研究结果显示：仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为可切除黏膜黑色素瘤新辅助治疗的安全性总体可控，初步数据显示该策略可改善患者的肿瘤缓解情况，该方案在可切除黏膜黑色素瘤新辅助治疗中的应用值得进一步评估。

「国内红海市场竞逐赛打响」

　　事实上，在国内市场，根据米内网统计，截至2023年6月14日，已获黑色素瘤适应症的产品批文达到342个，涉及107家制药企业。根据国家卫健委发布的《黑色素瘤诊疗指南》(2022 年版)，黑色素瘤的系统性药物治疗主要包括靶向治疗、免疫治疗和传统的细胞毒药物化疗三大类。

　　具体来看，靶向治疗主要有针对BRAF V600突变的达拉非尼、维莫非尼等BRAF抑制剂，及曲美替尼等MEK抑制剂，其它还包括针对KIT突变的伊马替尼，针对抗血管靶点的阿西替尼、安罗替尼、贝伐单抗、阿帕替尼、恩度等。免疫治疗的药物主要有抗PD-1单抗，包括帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等，还有抗CTLA-4单抗伊匹木单抗。细胞毒药物主要有达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、顺铂、卡铂等。此外，干扰素、白介素等生物制剂也可用于黑色素瘤的药物治疗。

　　靶向药物的出现开启了肿瘤精准治疗时代，驱动基因阳性的肿瘤患者能够从靶向治疗中得到更多获益。达拉非尼是由葛兰素史克(GSK)研发的靶向抗癌药物，是一款BRAF抑制剂。此前，国家药品监督管理局批准了甲磺酸达拉非尼胶囊和曲美替尼片联合用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的上市许可。值得一提的是，靶向MEK的曲美替尼也是GSK开发的产品，于2020年4月在国内获批上市。2014年，诺华斥资145亿美元收购GSK肿瘤业务，获得这两款靶向药物。

　　黑色素瘤是一种公认的免疫原性肿瘤，即是由人体免疫介导的恶性肿瘤，众多临床与分子生物学试验证明，黑色素瘤与其浸润组织中的T细胞关系非同一般。据悉，第一个上市的免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体的临床试验证实，使用该药品后的T细胞对黑色素瘤细胞具有长期的应答效果。也正是在这个客观基础上，几乎所有前期开发的检查点抑制剂均是以黑色素瘤为适应症。而目前黑色素瘤获批的免疫治疗药物也主要分为CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂两大类。

　　在黑色素瘤领域首个获批上市的检查点免疫治疗药物是百时美施贵宝(BMS)的CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)。在一项Ⅲ期大型临床试验(NCT00636168)研究中，通过对951名黑色素瘤患者随机分配(1：1)进行伊匹木单抗或安慰剂治疗，发现伊匹木单抗组中位无进展生存期为26.1个月，而安慰剂组为17.1个月;伊匹木单抗组的3年无复发生存率为46.5%，而安慰剂组为34.8%。与安慰剂组相比，伊匹木单抗组的3年无复发生存率和3年总生存率都有显著提高。

　　此外，目前国内获批的黑色素瘤免疫治疗药物还包括帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等PD-1 单抗。默沙东开发的帕博利珠单抗于2014年在FDA获批治疗恶性黑色素瘤，迄今为止进行的研究在疗效和毒性方面均显示出相当出色的结果。KEYNOTE-001招募了655例黑色素瘤患者。先前接受过治疗或未接受过治疗的转移性黑色素瘤患者每3周接受2 mg/kg、每3周10 mg/kg或每2周10 mg/kg的帕博利珠单抗。总缓解率(ORR)为52%，完全缓解率(CR)为25%，疾病控制率(DCR)为72%。所有患者的中位无进展生存期(PFS)为8.3个月，初治患者为16.9个月，估计的5年总生存率(OS)分别为34%和41%。

　　而君实生物研发的特瑞普利单抗则是我国首个批准上市的以 PD-1 为靶点的国产单抗药物，其获批的第一个适应症就是用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。此项批准是根据一项前瞻性、多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究POLARIS-01的研究成果。POLARIS-01研究结果显示，特瑞普利单抗对中国晚期黑色素瘤患者治疗的客观缓解率(ORR)达20.7%，疾病控制率(DCR)达60.3%;肿瘤组织PD-L1阳性患者以及之前系统治疗线数较少的患者更能从治疗中获益。

　　但值得关注的是，不同的治疗方式也有各有的优缺点。针对BRAF突变的靶向治疗有效率较高，起效较迅速，但使用一段时间后容易发生耐药;免疫治疗起效缓慢，存在很多原发性的耐药，但患者一旦对免疫治疗起效，就能转换为较长的疾病控制时间和长期生存;化疗尽管有效率有限，但对于发展较快、瘤负荷较重的疾病能起到一定的遏制作用，可以作为前线失败后的补救措施。

　　现阶段，肿瘤的治疗趋势是将多种不同类型的药物进行合理组合，并联合全身治疗与放疗、消融等局部治疗，以求提高疗效和疾病控制时间。这也意味着，或许未来将会出现更多的新药或新的联合方案在黑色素瘤上展开研究，探索为患者带来更多的生存获益。

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