斯克里普斯研究院：结构型研究为设计抗癌药物提供了“操作方法”指南

为了设计阻止侵袭性癌症生长的药物，它有助于了解加速癌症引擎的蛋白质的结构。

在发表在《美国国家科学院院刊》上的三篇论文中，斯克里普斯研究公司的科学家们阐明了磷酸肌醇3激酶α（PI3Kα）的三维结构，这是一种经常在癌细胞中突变的蛋白质。此外，研究团队揭示了这种结构是如何随着癌症相关突变的结构变化，为只针对突变版本的药物铺平了道路。

斯克里普斯研究院分子医学系教授、资深作者彼得·沃格特博士表示：

“我们希望这些详细的结构发现能导致发现影响癌细胞但不影响健康细胞的药物。”。

“这可能会消除目前PI3Kα药物的副作用。”

PI3Kα在细胞存活和生长中起着核心作用。

在健康的细胞中，蛋白质会根据需要被打开和关闭。但在许多类型的癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和脑癌，PI3Kα的突变使其一直处于活跃状态，从而促使肿瘤不受抑制地生长。目前的药物在阻止PI3Kα与蛋白质的一部分结合，该部分在健康和突变版本之间很少发生变化；这意味着体内所有的PI3Kα都被关闭了。因此，这些PI3Kα抑制剂有一长串的副作用和毒性。

沃格特说：

“要解决这个问题，你必须制造只识别PI3Kα突变版本的抑制剂。”。

“但要做到这一点，你需要有关突变的、过度活跃的PI3Kα与正常PI3Kα区别的结构信息。”

PI3Kα是一种特别灵活、“摇摆”的蛋白质，因此很难获得其结构的单一快照

沃格特的团队发现，当PI3Kα与一种现有的抑制剂结合时，它变得更稳定。在2021 11月和2022年9月发表的PNAS论文中，他们使用一种称为低温电子显微镜（cryon-EM）的成像技术来计算PI3Kα的三维结构。有了这些知识，他们首先检查了与抑制剂相连的PI3Kα的结构。然后，为了使不含抑制剂的蛋白质可视化，他们使用交联分子将PI3Kα的不同部分附着在其自身上，稳定了蛋白质中最柔软的部分。

最近，研究小组使用相同的冷冻电镜工具箱将癌细胞中常见的两种PI3Kα突变版本的结构拼凑在一起。上个月发表在PNAS上的这项工作显示了突变的PI3Kα的某些片段如何类似于PI3Kα的激活形式。

（此图为冷冻电镜工作原理，得到的照片信噪比较低）

沃格特说：

“结构发生了相当戏剧性的变化。”。

“最终，这些变化基本上模拟了蛋白质的正常激活形式，唯一的区别是它始终处于这种活性结构中。”

研究结果指出了如何使用药物来阻断癌细胞中PI3Kα的持续激活，而不阻断健康的PI3Kα。沃格特说，关键是这些药物需要结合到PI3Kα蛋白的不同部分，而不是现有的PI3Kα抑制剂所结合的部分，这一部分在结构上在健康和突变版本的蛋白之间有所不同。

他的实验室小组正在跟进这项研究，并进行其他研究，揭示当前药物如何改变PI3Kα的结构。

除了沃格特之外，该研究的作者，“PI3Kα的冷冻电镜结构揭示了抑制和激活过程中的构象变化”，“纳米抗体和化学交联推进了PI3Kα的结构和功能分析”，以及“PI3Kα的癌症特异性螺旋和激酶结构域突变的冷冻电镜结构”，包括Scripps Research，Su Yang，Jonathan R. Hart，Lynn Ueno和Alexandra Quezada。

斯克里普斯研究所的工作得到了国家癌症研究所（R35 CA197582和R50 CA243899）的资助。

参考资料：《Structural studies offer 'how-to' guide for designing cancer drugs》

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