ADC新药临床折戟，赛诺菲如何破解流年不利？下一个ADC重磅花落谁家？|医药经济报-肿瘤头条

　　在刚刚过去的2023年，ADC领域因为重磅交易频频“刷屏”，赛诺菲的ADC产品却遭遇挫折，引发市场关注。

　　前不久，赛诺菲宣布终止CEACAM5 ADC新药tusamitamab ravtansine(SAR408701)的开发，因为该药物在针对非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)2线治疗的Ⅲ期研究(CARMEN-LC03; NCT04154956)没有达到主要终点。值得注意的是，这也是赛诺菲唯一一款处于临床阶段的ADC药物。

　　在肿瘤领域，ADC药物开发已成为最具竞争力的领域之一，多款潜力产品的重磅交易在刚刚过去的2023年刷屏，引发市场强烈关注。事实上，ADC领域交易数量近五年来呈现快速增长趋势，赛诺菲、阿斯利康、百时美施贵宝(BMS)、葛兰素史克(GSK)等一众跨国制药企业纷纷通过交易建立起自己在ADC领域的地位。

　　对于如今的跨国药企而言，抢滩ADC赛道布局可以说已经成为不容错过的“风口”。业内观点分析指出，赛诺菲涉足ADC领域较早，但目前“ADC独苗”失利对赛诺菲而言无疑是一次冲击，在此次终止开发之后，赛诺菲在ADC领域又回到了一个亟需蜕变的状态。

　　CEACAM5 ADC

　　如何正视失败风险?

　　CEACAM5，即人癌胚抗原相关的细胞粘附分子5，是一种肿瘤特异性抗原，由Gold和Freeman于1965年首次在结肠癌中发现。

　　相关研究表明，CEACAM5的表达始于人类胚胎和胎儿发育的早期阶段，并在某些细胞中保持终身表达。在成人正常组织中，CEACAM5主要存在于结肠柱状上皮细胞和杯状细胞中，也存在于胃、舌、食道、宫颈、汗腺和前列腺中。

　　值得注意的是，正常情况下，肺和胃肠道上皮细胞中CEACAM5的表达仅限于上皮细胞膜面向腔内的顶端表面，不能被免疫细胞识别。但在癌细胞中，CEACAM5主要在上皮肿瘤细胞表面高表达，包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌、肺腺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。

　　长期以来，CEACAM5作为临床诊疗中常用的肿瘤标志物来帮助诊断和检测肿瘤发展。随着研究的深入，CEACAM5作为肿瘤靶点用于ADC新药开发的潜能也逐步凸显出来。

　　ADC药物又被称为“魔法子弹”，它可通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体，让单克隆抗体高效地运输小分子细胞毒性药物至目标肿瘤细胞中。在减少小分子细胞毒性药物脱靶作用的同时，保留了其抗肿瘤特性，有效地提高了抗肿瘤治疗的效益风险比。

　　ADC取代化疗是未来趋势，大适应症的靶点布局成为当下的重中之重。

　　肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的癌症。2020年全球范围内肺癌估计新发病例约220.7万例，非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%，因此估算全球每年新增NSCLC病例约188万例，其中我国约70万例，占比超全球1/3。

　　在NSCLC领域，ADC药物已成为一种备受关注的治疗策略，目前NSCLC领域ADC药物的主要靶点包括HER2、TROP2、CEACMA5、C-MET、HER3等。

　　赛诺菲的tusamitamab ravtansine是针对CEACAM5进展最快的同类首创ADC，由人源化单克隆抗体(SAR408377)和DM4通过ImmunoGen开发的可切割链接子(SPDB)偶联而成。

　　2022年8月，信达与赛诺菲达成合作协议，与赛诺菲集团达成多项目战略合作及许可协议，以合作开展两款高潜力抗肿瘤药物SAR408701(tusamitamab ravtansine)及SAR444245在中国的临床开发及商业化，包括探索联合公司PD-1抑制剂信迪利单抗注射液的一系列临床研究。

　　2023年4月，根据ELCC2023公布的结果，Tusamitamab ravtansine在一项针对NSCLC的Ⅱ期研究(CARMEN-LC05)中联合标准一线治疗方案展现出不俗的抗肿瘤活性，且安全性良好，更无新的安全性问题。

　　2023年信达在国内注册了一项tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗±化疗治疗CEACAM5表达阳性晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌Ⅱ期临床(CTR20231237)，于2023年7月31日完成首例患者入组。

　　随着赛诺菲宣布tusamitamab ravtansine针对非鳞状非小细胞肺癌2线治疗的Ⅲ期研究失败，业内对信达这个项目的预期也降到谷底。

　　除了赛诺菲，Bolt Biotherapeutics也同样在该领域折戟，2022年8月，Blot因脱靶毒性而终止了临床前CEACAM5靶向的免疫刺激抗体偶联物(ISAC)的进一步开发。

　　尽管针对NSCLC适应症Ⅲ期临床结果不佳，但赛诺菲仍表示将继续探索基于tusamitamab ravtansine及其靶点CEACAM5的ADC在多种癌症中的潜力。

　　2023年11月，Seagen和赛诺菲启动了一项SGN-CEACAM5C治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床。该项目源于2022年3月Seagen和赛诺菲达成的合作，利用赛诺菲的抗体和Seagen的ADC技术，共同开发三个靶点ADC，其中包括CEACAM5 ADC。该ADC在能否打开晚期实体瘤领域的大门，仍需时间验证。

　　赛诺菲“水逆”不断

　　肿瘤领域缘何接连遇挫?

　　赛诺菲在免疫、糖尿病、疫苗、罕见病、肿瘤、普药都有涉及。近年来，畅销重磅产品达必妥一直是赛诺菲营收的最大贡献，其2022年就占据了总收入的将近20%，且这比例仍然在不断增加。然而，除去达必妥之外，赛诺菲的其它重磅单品正在遭遇越来越大的“专利悬崖”压力，市场考验不容忽视。

　　为了减少对畅销药物达必妥的销售依赖，近几年，赛诺菲一直在探索扩展癌症领域新药管线。

　　在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上，赛诺菲用一张幻灯片讲述了其在肿瘤领域的计划：1、基于现有产品Libtayo和Sarclisa(CD38单抗)打造I-O领域的坚实基础;2、推进下一代肿瘤标准治疗重磅炸弹amcenestrant、tusamitamab ravtansine以及SAR444245;3、基于现有的多特异性抗体、纳米抗体、ADC和小分子平台开发新产品，并布局细胞治疗和mRNA赛道，并发现潜在first-in-class新药和新的组合。

　　然而，赛诺菲在肿瘤领域的探索并不顺利，上述计划在接下来的两年连续遭遇重击。

　　2022年3月，赛诺菲的SERD口服药Amcenestrant，在用于局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期AMEERA-3研究失败，未能达到PFS主要终点。8月，Amcenestrant联合哌柏西利用于ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期AMEERA-5研究中期分析未能达到预定的继续给药界限。基于此，赛诺菲终止了Amcenestrant项目的所有临床试验，这款口服SERD新药就此夭折。

　　2022年6月，赛诺菲和再生元“分手”，将PD-1抗体Libtayo的全球开发、商业化权利回归再生元，彻底放弃了这款PD-1药物。

　　2022年10月，赛诺菲宣布终止偏向性IL-2抗体THOR-707(SAR444245)的开发，该药物由赛诺菲于2019年以25亿美元重金收购Synthorx所得。对于该产品，赛诺菲曾充满期待，称之为“一种有可能成为下一代免疫肿瘤联合疗法基础的分子”。

　　2023年7月，赛诺菲在2023年二季报中透露，赛诺菲和BioNTech依据中期分析结果后，放弃了一款可注射到肿瘤中的mRNA疗法BNT131(SAR441000)的研发。

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　　正因如此，赛诺菲在肿瘤领域临床后期的产品当中的CEACAM5 ADC——tusamitamab ravtansine，曾经被市场寄予厚望。如今tusamitamab ravtansine也在肺癌领域折戟，赛诺菲目前在肿瘤领域依然未能杀出自己的一条路。