施维雅被判罚超4.3亿欧元，“减肥药”安全问题引热议|医药经济报-肿瘤头条

　　药品安全事件引发的法律纠纷，正在引起全球关注。

　　近日，法国巴黎上诉法院维持对法国制药巨头施维雅“严重欺诈罪”与“过失杀人罪”的判决，并对其处以总计超4.3亿欧元(约合33.6亿元人民币)的罚款。对此，施维雅表示，计划向最高法院上诉¹。

　　据悉，这家药企的糖尿病药物Mediator(美蒂拓、benfluorex)曾经被滥用作减肥药，其主要成分为苯氟雷司，存在使患者心脏瓣膜增厚的致死风险。销售的33年间导致至少500人死亡。

　　相比于运动和节食，美蒂拓因能更轻松地达到减肥效果而备受大众喜爱。但是这种未经过严格临床试验，将具有抑制食欲效果的糖尿病药物当作减肥药的超适应症用药是十分危险的。法院表示，该药会带给患者致命伤害，已经导致数百人死亡。

　　降糖药美蒂拓超适应症用药用做减肥后致数百人死亡的案件判决结果一经公布，引发大众热议。药物安全性和不良反应问题再次摆在药物研发者面前，同时也给当下研发火热减肥药物市场赛道敲响了警钟。

　　超适应症使用引发风险

　　施维雅是否“故意隐瞒”?

　　美蒂拓是施维雅研发的一款针对超重糖尿病患者降糖的药物，该药物于1976年获批上市，一开始用于脂代谢异常和糖尿病患者的降糖，因具有抑制食欲的效果，后来被广泛用于抑制食欲来达到非糖尿病患者减肥的目的。

　　法国政府在药物上市33年后的2009年，将其列入禁售药物名单，原因是它可能引起心肺功能受损，甚至危及生命。在此之前，西班牙和意大利已禁售该药。

　　美蒂拓被发现可致人心脏出问题并导致死亡，来自法国布鲁斯特医院的Irène Frachon医生，她从2007年开始研究美蒂拓对人体的危害。2010年初，Frachon向法国健康产品卫生安全局对该药的危险性提出警告²。

　　美蒂拓的安全性问题引爆了人们的用药顾虑。当时，施维雅回应争议，任何药物均会有副作用，所谓服用美蒂拓减肥药而死亡的人数，只是夸张的推论而已，并无法核实。

　　2010年，法国健康产品卫生安全局(AFSSAPS)披露，美蒂拓自1975年推出至2009年11月，34年间约有30万人使用过这种药物，导致500人死亡。一些专家认为实际死亡人数为2100人。另有3500人由于服用此药导致严重心脏疾病。

　　该事件的争议点在于，施维雅公司是否在知晓药物有极大副作用的情况下，继续售卖药物攫取不菲利润?法国调查人员认为，施维雅公司多年来故意隐瞒了这款药物构成的风险。首例与该药物相关的心脏病病例在1999年就已发出报告，比该药物最终撤回早了十年。

　　但施维雅公司方面辩称，企业直至2009年才知道Mediator带给消费者的危险，而且从未宣称Mediator是减肥药。

　　2010年，法国国家健康保险基金的一项研究估计，使用美蒂拓药物的糖尿病患者患有心脏瓣膜病的概率，比其他患者多四倍。一些幸存者表示，他们把这款药当成减肥药服用后，被迫接受了心脏移植手术。原告斯特凡妮表示：“有人说这款药非常棒，我用药第一个月减重10公斤。”她服用Mediator3年，2009年确诊心脏病。

　　2021年3月29日，法国巴黎刑事法院判处裁定施维雅过失杀人、严重欺骗、非故意伤害罪名，缴纳罚款270万欧元(约2088万元)。该公司前副董事长Jean-Philippe Seta被判处4年监禁，缓期执行。此外，法国药品监管机构ANSM因监管不力而被罚款30多万欧元(约231万元)³。

　　该法院表示，施维雅公司把利益放在患者权益之上，允许一款糖尿病药物被广泛、不负责任地用作减肥处方药，而药物本身会带给患者伤害。施维雅公司并不认同此判决结果，提起上诉。

　　2023年12月20日，法国巴黎上诉法院维持对施维雅“严重欺诈罪”与“过失杀人罪”的判决，并对其处以总计超4.3亿欧元的罚款。此外，这次法院维持对Jean-Philippe Seta的4年缓刑判决，并表示其中一年必须“软禁”¹。

　　收到判决结果后，施维雅公司表示，一审判决后已经支付的对受害者的赔偿。此外，本次定罪在一定程度上与一审法官作出的判决相矛盾，计划向最高法院提起上诉⁴。

　　多款减肥药退市

　　安全性始终是“关卡”

　　药物安全问题曾导致多款减肥药退市。20世纪70年代，被作为减肥药销售的安非他命开始被严格监管。此后，食欲抑制剂Phen-Fen、麻黄碱、大麻素受体CB1拮抗剂利莫那班等减肥药也因会增加心脏瓣膜损伤、猝死、抑郁等风险而被要求退市。

　　赛诺菲用于心血管与控制体重的明星药物Acomplia，其上市仅两年后就在欧洲退市。2007年，FDA以Acomplia容易诱发精神抑郁和自杀行为拒绝其在美国的上市申请。2008年，法国AFSSAPS因6人在服用该药后因精神抑郁而自杀身亡，认为Acomplia具有诱发自杀行为的危险性，下令停止Acomplia在法国的临床试验。

　　在Mediator退市的第二年，减肥药西布曲明因被证实具有增加患者心血管病的风险而被欧美监管机构要求退市。此前，西布曲明在中国获得批号的产品有曲美、澳曲轻、可秀等。

　　2012年，Arena公司的5-羟色胺 2C 受体激动剂氯卡色林( lorcaserin)作为减肥药获批上市，但后来氯卡色林被发现有致癌的风险，在2020年撤出了美国市场。

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　　目前减肥药市场上还存在的获批减肥药屈指可数。包括罗氏和GSK的脂肪酶抑制剂orlistat(奥利司他)、Vivus的复方减肥药 Qsymia( 含苯丁胺和托吡酯的缓释剂)、Orexigen公司的Contrave(安非他酮/纳曲酮)和礼来、诺和诺德的GLP-1系列产品，替尔泊肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽等。

　　国内方面，2023年7月，华东医药宣布旗下用于减重的利拉鲁肽注射液获批上市，在此之前国内获批用于减肥的药物只有奥利司他一种。与此同时，今年6月，GLP-1系列产品中最火的药物司美格鲁肽，在中国提交减肥适应症申请。

　　这些药物虽都有较好的减重效果，但均存在一定的副作用，不规范、不合理使用带来的风险不容忽视。

　　奥利司他除了会引起胃肠道疾病外，由于抑制人体对脂肪的吸收，食物中的脂溶性维生素的吸收也同样被抑制，而长期缺乏脂溶性维生素容易导致组织生长发育不良、微量元素吸收少等问题。

　　GLP-1药物副作用主要集中在胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻等。梳理了近几年FDA不良事件报告，其中有关司美格鲁肽、利拉鲁肽等GLP-1受体激动剂药品，被披露有肠梗阻、低血糖、胆囊炎、药物性肝损伤、糖尿病酮症酸中毒等风险。

　　除了上述问题，目前市面上的“减肥药”还有抑郁、自杀、致癌等风险。2023年7月11日，欧洲药品管理局(EMA)公告称，目前收到150个关于此类药物的自残自杀病例报告，将对诺和诺德公司旗下司美格鲁肽等三款产品展开调查。前文提到的纳曲酮Contrave、芬特明和托吡酯缓释胶囊Qsymia也被标注有自杀行为或倾向增加的警告。