首款HER3 ADC在美申报上市、默克终止一项ADC新药合作协议、皓天科技IPO折戟|医药经济报

第一三共/默沙东HER3 ADC在美申报上市

　　近日，第一三共和默沙东共同宣布HER3-DXd(patritumab deruxtecan)的生物制品许可申请(BLA)获FDA受理并予以优先审评，适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，PDUFA日期为2024年6月26日。该产品也是首款申报上市的HER3 ADC。

　　据悉，HER3-DXd是第一三共基于其专有的DXd ADC技术平台开发的一款HER3 ADC，由全人源抗HER3 IgG1单抗、基于四肽的可裂解linker和拓扑异构酶I抑制剂组成。今年10月，默沙东与第一三共达成合作协议，以220亿美元的总交易额获得该产品以及另外两款ADC在日本以外的全球开发和商业化权益。

　　此次BLA主要是基于关键性II期HERTHENA-Lung01研究的数据。该研究是一项全球性、多中心、开放标签临床试验(n=225)，评估了HER3-DXd(5.6mg/kg)治疗既往接受过EGFR-TKI和铂类化疗治疗后疾病进展的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。研究的主要终点为通过盲法独立中央审查(BICR)评估的客观缓解率(ORR)。

　　结果显示，患者接受HER3-DXd治疗后的ORR为29.8%(95%CI：23.9-36.2)，其中包括1例完全缓解和66例部分缓解;中位缓解持续时间(DOR)为6.4个月(95%CI：4.9-7.8)。

　　此外，HER3-DXd的安全性与既往研究一致。64.9%的患者发生3级以上治疗期间不良事件(TEAE)，其中最常见的(发生率≥5%)3级以上TEAE是血小板减少症(21%)、中性粒细胞减少症(19%)、贫血(14%)、白细胞减少症(10%)、疲劳(6%)、低钾血症(5%)和虚弱(5%)。因TEAE中断治疗的患者比例为7.1%。12例患者(5.3%)报告治疗相关的间质性肺病 (ILD)，并且有1例患者出现5级ILD。

　　HER3是EGFR家族的成员。据估计，约83%的原发性NSCLC和90%的晚期EGFR突变肿瘤在接受EGFR-TKI治疗后表达HER3。目前尚无HER3靶向药物获批上市。在HER3赛道，百利天恒的HER3/EGFR双抗(SI-B001)及其ADC(BL-B01D1)的开发进度仅次于HER3-DXd，其中后者已被BMS以84亿美元的总交易额纳入其管线。

默克终止一项ADC新药合作协议

　　近日，专注于开发ADC药物的Mersana Therapeutics向美国证交会(SEC)提交了和默克终止重大协议的报告，该协议在 2014年签署，双方合作以Mersana的Dolaflexin平台为中心，由默克向其提供单克隆抗体，以便其生产ADC药物并开展发现和临床前研发活动，协议终止自2023年12月15日起生效。尽管被默克退货，但Mersana股价并未出现大的波动，相反，在报告提交后的22日，股价还上涨4.12%。

　　据悉，Mersana旗下拥有细胞毒性(Dolasynthen)和免疫刺激(Immunosynthen)两个ADC平台，其中，基于Dolasynthen平台研发了两款ADC药物，分别为XMT-1660和XMT-2056，均用于多发性实体瘤;基于Immunosynthen平台同样研发了两款ADC药物，分别为XMT-2068和XMT-2175。

　　默克虽然放弃了与Mersana关于Dolaflexin平台的合作，但该平台中的MT-2056由Mersana全资拥有，GSK拥有全球独家许可选择权，可共同开发和商业化该候选药物。

　　而XMT-2056的研发“旅程”并非一帆风顺，2023年3月，因1期临床试验出现5级(致命)严重不良事件(SAE)，而被美国FDA叫停，在2023年10月，因Mersana在1期剂量递增设计中降低了起始剂量，美国FDA解除了1期临床试验的搁置，尽管美国FDA已授予XMT-2056治疗胃癌的孤儿药资格，但GSK至今尚未行使选择权。

　　值得一提的是，默克并未完全放弃与Mersana关于ADC药物的合作，2022年12月，默克与其达成协议，利用其专有的Immunosynthen平台，为最多两个靶点开发新型 STING 激动剂 ADC，Mersana已获3000万美元预付款，此外还有高达8亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及净销售额两位数百分比的分级特许权使用费。

　　在此之前的10月，默沙东退货了科伦博泰的两款临床前ADC资产的独家许可，目前尚无免疫型ADC药物获批，大部分在研管线处于早期临床阶段，默克与Mersana基于Immunosynthen平台的合作前景值得期待。

皓天科技IPO折戟

　　近日，因甘肃皓天科技股份有限公司(下称“皓天科技”)及其保荐人中信建投撤回发行上市申请，上交所决定终止公司科创板IPO审核。

　　资料显示，成立于2009年的皓天科技专注于提供高端药物原料药及其关键中间体、佐剂等功能分子的设计、合成、功能化应用过程中的CDMO/CRO服务，客户包括礼来、安进、恒瑞医药、正大天晴、齐鲁制药、康龙化成、阳光诺和等多家国内外知名公司。

　　据悉，2020-2021年，皓天科技营收分别为1.41亿元、2.44亿元和 2.88亿元，同期净利润分别为970万元、3033万元和4741万元，年均增长121%。

　　目前皓天科技的主营业务为小分子药物领域的CDMO/CRO。报告期内，公司CRO业务占比呈下降态势呈现较大波动，2021年相关收入甚至为零，显示出其CRO服务的拓展并不顺利。

　　有关皓天科技的CDMO业务，公司称其为医药企业客户提供各阶段所需的小分子药物化合物及关键中间体的定制研发和生产服务，包括提供较大量样品的定制合成、开展药物分子的工艺的放大验证和中试研究、生产过程的质量管理体系(GMP)搭建等等。

　　报告期内，公司CDMO业务从2020年的1.36亿元增长至2022年的2.82亿元，年均复合增长率达到了43.9%。

　　2020-2022年，公司毛利率分别为35.14%、37.21%和43.26%，低于同行业可比公司平均值，公司称该现象“主要系公司生产基地于 2020 年 6 月开始陆续投产，经营规模较小而制造费用较高所致”。公司如此快速的发展，与整个小分子CDMO行业一段时间以来的火热脱不开关系。

　　好景不长，进入2023年，小分子CDMO感受到了明显的寒意。据华鑫证券医药统计8家CDMO小分子原料药企业的情况，2020-2021年新增在建工程已在2022年转化为固定资产，2023年出现产能过剩，长期订单可能受到国内外融资环境恶化影响。此外，行业激烈的竞争格局也使得中小型公司面临较大挑战，2021年国内小分子CDMO市场中药明康德(35%)、凯莱英(11%)和博腾股份(8%)占据前三席，份额共计54%，第十名天宇药业仅占1.4%。如此情况，给皓天科技业绩增长的可持续性带来压力，公司可能需要更长时间来说明自己并非是借时代红利“昙花一现”。

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