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帕博利珠单抗(下称K药)在今年问鼎全球“药王”似乎已是板上钉钉的事情，然而，面对越来越近的核心专利悬崖和市场销售增速逐渐放缓的现状，默沙东正在试图将其与ADC药物深度结合，以求稳固这款重磅炸弹的“王座”。
近日，美国FDA完全批准默沙东K药联合Nectin-4 ADC药物Padcev(维恩妥尤单抗)一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)，比原先决定的PDUFA目标日期提前了近5个月。今年4月，美国FDA已经加速批准该药物组合一线治疗不适于接受含顺铂化疗的la/mUC，这也让该组合成为全球首个获批上市的“PD-1+ADC”联合疗法。
联合ADC开辟新的战场，只是默沙东为K药制定的临床开发策略一隅，其更大的野心，通过“K药+ADC”方案继续颠覆K药已经树起的一道道标杆，巩固其市场地位。就在上述适应症取得完全批准的前一天，默沙东也在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项K药联合TROP2 ADC MK-2870(SKB264)一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验(NCT06170788)。值得注意的是，默沙东这次选择与K药单药“头对头”较量。
彼时，K药和O药的异军突起，让业界看到了PD-(L)1抑制剂在临床上的无穷潜力，掀起了全球范围内这一平台技术的蓬勃发展。而今，肿瘤新药研发领域的焦点早已从PD-1们身上转移至技术不断成熟的ADC药物。错失收购Seagen后，默沙东三度牵手科伦博泰，斥巨资合作第一三共，其急迫性显而易见。深度“捆绑”ADC，不甘落后的默沙东能否再造K药传奇?
联合ADC打响K药保卫战
凭借着业界规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目，默沙东的K药迄今为止拿下了近40项适应症，这让其年销售额节节攀升。在获批上市后的第八个年头，即在2022年K药的年销售额就突破了200亿美元大关，仅用了艾伯维昔日“药王”修美乐一半的时间。
但纵观历史上更迭的“重磅炸弹”药物，它们终究无法逃脱不断趋缓的市场增速和核心专利到期仿制药蚕食市场的宿命。从国盛证券统计的每个季度上年同期变动百分率(YOY)来看，经历了前期的迅速放量后，K药的增速曲线已经一路下滑，数字徘徊在20%上下。与此同时，核心专利化合物氨基酸序列即将在2028年迎来到期，也预示着K药创造销售峰值的所剩时日并不多。
尽管K药的适应症仍在不断扩展，但单药平均缓解率仅为25%左右，是免疫检查点抑制剂这类药物存在的客观瓶颈。因此，穷举式的联合用药临床试验探索，是默沙东破局的“利器”。整体来看，与其他联用疗法疗效相对有限的结局不同，K药联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为默沙东最有效和广泛的选择，这也为与被称为升级版化疗的ADC药物联用奠定了基础。
在今年10月举办的ESMO Inverstor Event活动上，默沙东全面介绍了其肿瘤管线的布局和最新进展情况。默沙东将其持续推进的肿瘤学策略概括为三个重点方向：一是免疫肿瘤学，即增强抗肿瘤免疫反应;二是精准分子靶向，即影响可以驱动癌症增长的途径;三是组织靶向，即通过ADC药物和免疫刺激剂提高肿瘤细胞的敏感性。从近些年的频频动作可以看到，默沙东正在倾斜资源，集中发力这最后一大方向。
这次如期拓展“K药+维恩妥尤单抗”的一线治疗la/mUC适应症，便是默沙东联合策略在ADC领域打响的头阵。维恩妥尤单抗是一种由Seagen和安斯泰来联合开发、首创的靶向Nectin-4的ADC药物，默沙东此前与二者达到一项临床合作协议，以评估该药联合K药治疗先前未经治疗的转移性尿路上皮癌患者的情况。
Nectin-4作为一种膜蛋白，在多种肿瘤细胞中过度表达，如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌等。维恩妥尤单抗可与表达Nectin-4的肿瘤细胞结合，随后抗肿瘤剂单甲基奥利他汀E(MMAE)内化并释放到细胞中，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。2019年年底，维恩妥尤单抗获美国FDA加速批准，单药治疗二线及以上la/mUC成人患者。今年3月，维恩妥尤单抗在国内的新药上市申请已获CDE受理。
本次美国FDA的批准是基于一项关键III期KEYNOTE-A39研究(也称EV-302试验)数据，对照组为铂类联合吉西他滨化疗。结果显示，KEYNOTE-A39研究达到了OS和PFS的双重主要终点：实验组与对照组中位OS分别为31.5个月vs 16.1个月，中位PFS分别为12.5个月vs 6.3个月，均实现翻倍式的获益;此外ORR也有统计学意义上的改善，分别为68% vs 44%。
在尿路上皮癌领域之外，K药与维恩妥尤单抗也正在开展另外两项III期临床研究，分别是EV-303试验(NCT03924895)与EV-304试验(NCT04700124)，以评估该联合疗法对比标准疗法在肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)患者中的疗效。其中，前者聚焦的是围手术期不耐受顺铂治疗的MIBC患者，后者为辅助/新辅助治疗顺铂耐受的MIBC患者。
除了与Seagen的维恩妥尤单抗构成的这对先发组合，默沙东也正在探索K药与第一三共、科伦博泰旗下ADC药物的联用方案，继续增强自身在ADC领域的话语权。据悉，默沙东从科伦博泰引进的三款ADC分别为Trop2 ADC MK-2870(SKB264)、Claudin18.2 ADC MK-1200(SKB315)、第3款则是未公开;从第一三共引进的三款ADC分别为HER3 ADC U3-1402(HER3-DXd)、B7-H3 ADC DS-7300(I-DXd)、CDH6 ADC DS-6000(R-DXd)。
当前，这六款ADC药物已被悉数纳入默沙东的肿瘤研发管线，未来K药将与之擦出什么样的火花，仍待观察。
欲再度改写精选肺癌治疗格局
在今年年初召开的第41届摩根大通医疗健康年会上，默沙东研发实验室总裁Dean Li博士一语道破了自家的免疫肿瘤学“金字塔”策略。一方面，围绕K药这款支柱产品构建广泛的“高城墙”，默沙东将不断夯实肿瘤产品的“金字塔”底座;另一方面，通过广泛合作发掘潜力药物，拓宽联用疗法，默沙东将形成多元化的“金字塔”顶端。
如今来看，默沙东持续拓宽的K药联用疗法临床开发计划，已经延伸至同K药单药在细分治疗领域的正面较量。具体来看，这次新注册的Ⅲ期临床计划入组614例PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%的转移性NSCLC患者，目的在于比较K药+SKB264联合治疗对比K药单药治疗是否存在优势，预计2028年1月初步完成。该研究的主要终点为OS，次要终点包括PFS、OR和DoR等关键指标。
SKB264是由科伦博泰自主研发的创新TROP2 ADC，采用专有的毒素-连接子策略(Kthiol设计策略)，进行了充分的差异化设计。其中，SKB264的毒素为贝洛替康衍生的拓扑异构酶 I(TOPO1)抑制剂，具有中等细胞毒性。此外，SKB264还采用碳酸盐连接子，可以在酸性肿瘤微环境中特异性释放毒素，同时发挥旁观者效应。该连接子通过半胱氨酸偶联，DAR值高达7.4，在循环中稳定性良好，有效提升了安全性。
就在本月初，科伦博泰公告称，SKB264用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者的新药申请，已获CDE受理。该申请是基于一项SKB264单药治疗用于2线及以上局部晚期或转移性TNBC的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究(OptiTROP-Breast01)。
事实上，Trop2作为ADC药物研发的热门靶点，涉及多个细胞内信号通路，包括介导癌细胞增殖、迁移和侵袭的MAPK/PI3K/AKT通路。已有研究证实，在乳腺癌、胃癌和卵巢癌等各类癌症中，TROP2的过表达与肿瘤生长加速和不良预后相关。近年来，Trop2 ADC备受国内外药企青睐，云顶新耀、阿斯利康、吉利德等都曾重金买入。
默沙东似乎亦更偏爱将K药与Trop2 ADC联用探索。据民生证券统计，K药联合ADC药物的中国临床试验数量已超过10项，其中半数是与Trop2 ADC搭档。早在2021年，默沙东便与吉利德达成合作协议，共同推进K药和首个获得FDA批准上市的Trop2 ADC Trodelvy(sacituzumab govitecan)一线治疗TNBC和NSCLC。
K药联合ADC药物的中国临床试验梳理(来源：民生证券)
2022年9月，在此前已经合作开发PD-L1 高表达(TPS≥50%)NSCLC适应症的基础上，默沙东的K药又再次联手阿斯利康/第一三共的Trop2 ADC DS-1062(Dato-DXd)，冲击PD-L1低表达NSCLC，该项研究在今年1月已经完成首例给药。值得一提的是，这些研究的对照组均为K药单药，与科伦博泰SKB264的上述临床试验设计如出一辙。
在将SKB264收入囊中后，默沙东为其启动了包括EGFR突变NSCLC、子宫内膜癌在内的两项国际多中心Ⅲ期临床试验，而这次联合K药治疗TPS≥50%的转移性NSCLC患者则是第三项。基于KEYNOTE-024研究的数据，K药单药已经改写了在PD-L1 TPS≥50%转移性NSCLC患者中的一线治疗格局，并实现了高达31.9%的5年总生存率。面对曾经取得的硬核战绩，K药携手SKB264、DS-1062、Trodelvy等一众Trop2 ADC产品，能否发挥出“1+1>2”的潜力效果，继续颠覆这一细分患者人群的临床治疗选择，犹未可知。
攻擂易，守擂难。在默沙东的K药即将登顶之际，诺和诺德、礼来等旗下GLP-1药物的市场增速亦愈发凶猛，其“药王”宝座能否坐上、能坐多久仍然悬而未决。另一方面，昔日老对手BMS年末重金押注百利天恒的双抗ADC产品BL-B01D1，除了看中该药展现出的优异疗效和全球首创的临床潜力外，也大有将BL-B01D1和自家支柱产品O药联用的考量，势必也将发起对K药的新一轮攻势。可以预见的是，默沙东的卫冕之路注定将波折重重。
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