靶免联合拓宽HCC治疗！“可乐组合”落寞，“双艾”、“T+A”等能否逆流而上？|免疫时间

　　近日，中国人民解放军总医院肝胰胆外科卢实春教授团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊发表了一篇论文，公布了一项前瞻性、单臂、II期临床试验的结果，该试验评价了卫材的抗血管生成药物仑伐替尼联合PD-1抑制剂作为不可切除的中晚期肝细胞癌(HCC)患者的转化治疗的有效性和安全性。

　　转化治疗是一种应用局部或全身治疗手段，使最初无法切除的恶性肿瘤患者经过治疗后转为能够接受根治性切除的治疗方法。这项研究结果显示，以仑伐替尼配合现有PD-1抑制剂，进行靶免联合转化治疗，能够让55.4%的不可手术中晚期HCC患者实现成功转化(31/56)，重新获得了手术机会，并显著改善预后。

　　有研究者指出，在既往研究中，很少有晚期HCC患者在接受全身治疗后可以接受根治性手术，这导致全身治疗在转化治疗中未得到足够重视。此次研究的积极结果，或将为中晚期HCC患者治疗打开一扇新的大门。

成功转化过半uHCC患者

　　HCC是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管早期患者的5年生存率可达50-70%，但大多数患者在诊断时已为中晚期，不适合手术切除这一“根治性”的治疗手段。近年来，晚期HCC的全身治疗发展迅速，抗血管生成药物与PD-1抑制剂组成的联合疗法在晚期患者中可获得较高的客观缓解率(ORR)，但预后仍不容乐观，还有较大提升空间。

　　由于研究有限，抗血管生成药物仑伐替尼联合PD-1抑制剂在不可切除的中晚期HCC患者中的疗效和安全性，以及转化治疗成功后接受根治性手术患者的潜在生存获益尚不确定，仍需进一步研究。为此，中国人民解放军总医院肝胰胆外科卢实春教授团队开展了一项前瞻性、非随机、单中心II期临床研究。

　　2019年7月1日至2021年2月28日，124例患者参与该临床试验的招募，主要纳入标准包括：年龄在18-75岁之间，病理或临床确诊HCC，巴塞罗那肝癌分期(BCLC)B或C期，不适合局部治疗，或手术和/或局部治疗后疾病进展，Child-Pugh分级为A级或B级，ECOG0级或1级等。最终，56例患者纳入这项研究。

　　入组患者需接受仑伐替尼(体重 ≥60 Kg：12 mg QD;体重 <60 Kg：8 mg QD)和PD-1抑制剂(静脉注射 D1 Q3W)的联合治疗。研究者每6-8周评估一次患者的可切除性，即在第四周期前进行首次评估。如果在48周内满足可切除标准，则认为转换成功。成功转化并接受根治性手术的患者根据术后病理情况给予辅助治疗。术后4周进行首次随访，然后每12周进行一次。

　　值得一提的是，该治疗方案中仑伐替尼联合的是不同厂家的PD-1抑制剂，其中信达生物的信迪利单抗(n=42)是最常用的PD-1抑制剂，其他PD-1抑制剂包括默沙东的帕博利珠单抗(n=8)、君实生物的特瑞普利单抗(n=4)和百济神州的替雷利珠单抗(n=2)。

　　此次公布的研究结果显示，仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗不可切除HCC患者，有31例患者符合成功转化标准，转化成功率为55.4%(31/56)，其中4例完全缓解，21例部分缓解、6例病情稳定。在31例成功转化的患者中，21例接受了手术，18例(85.7%)实现了R0切除。病理评估显示8例(38.1%)为病理完全缓解(pCR)。其中，在中位随访23.5个月时，接受转化治疗的56例患者中，中位PFS为8.9个月，12个月PFS率为46.2%;中位OS为23.9个月，12个月OS率为72.8%。

　　此外，在安全性方面，转化治疗和后续辅助治疗期间，共有50例患者(89.3%)出现了治疗相关不良事件(TRAE)，其中24例(42.9%)为3至5级TRAE。最常见的3级TRAE是高血压(10.7%，n=6)和牙周病(10.7%，n=6)。免疫相关性心肌炎是唯一的4级TRAE。这些数据与仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗的安全谱相符，说明该治疗方案的安全性可控。

　　值得关注的是，研究者将该方案与LEAP-002研究(仑伐替尼+K药，下称“可乐组合”)结果进行了对比，发现本研究的ORR较高(mRECIST标准的ORR：53.6% vs. 40.8%，RECIST 1.1标准的ORR：44.6 % vs. 26.1%)，可能与乙型肝炎(HBV)相关的HCC患者较多有关。此外，研究者也发现，CD8+ T细胞比例较高的肿瘤可能会对该方案有更好的应答，这为优化HCC患者的治疗、转化治疗人群选择方面提供了重要参考。

多手段结合探索前景可期

　　有数据显示，从2003年到2015年，中国肝癌患者的总5年生存率仅为12.5%。虽然外科手术治疗是早期肝癌最有效的治疗方法，5年生存率超过70%，但在巴塞罗那临床分期(BCLC)C期，至少44%-62.2%的肝癌患者最初诊断为晚期肝癌，其中大多数伴有门静脉癌栓(PVTT)。大多数国际指南建议对这些患者进行各类型消融术、全身治疗、放射治疗等系统治疗，而不是根治性手术。然而，一线和二线靶向治疗的中位OS仅分别为12个月和8个月。

　　近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)的应用范围被不断拓宽，其在癌症治疗领域取得了不错的成效。但相较于此前已经披露的随机临床试验，与酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗晚期肝癌相比，单纯ICI治疗并没有显示出显著的生存益处。但联合PD-1抑制剂和抗血管生成靶向药物治疗不可切除肝癌则取得令人振奋的结果，其客观有效率(ORR)为33.2%-46.0%，疾病控制率(DCR)为72.3%-88%。中位OS的最佳结果超过17个月，8.6%-11%的患者达到完全缓解(CR)且具有良好的治疗安全性。

　　尽管默沙东和卫材的“可乐组合”在早期研究中曾横扫多个癌种，但最终却在一线治疗uHCC(不可切除肝细胞癌)患者的LEAP-002研究中遗憾折戟，并未达到双重主要终点。“可乐组合”遭遇的“滑铁卢”，并不意味着TKIs+ICI的联用方案在晚期肝癌治疗领域全面失守。

　　值得关注的是，本土创新巨头恒瑞医药旗下PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)联合阿帕替尼(艾坦®)组成的“双艾”组合，已在今年年初成功获得NMPA批准，用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗，成为中国也是全球首个获批的用于治疗晚期HCC的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。

　　有研究结果显示，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期(mOS)达到22.1个月，为目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。得益于优异的临床数据，“双艾”组合的肝癌适应症在NMPA获批后，其在美国FDA的上市申请也于今年7月份获得受理。

　　事实上，抗血管生成药物除小分子仑伐替尼、阿帕替尼、安罗替尼等外，还有生物制剂贝伐珠单抗等。早在2020年5月，美国FDA批准罗氏的PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Tecentriq)联合贝伐珠单抗(Avastin)(下称“T+A”)用于既往未接受过系统治疗的uHCC患者。同年10月，该联合疗法相同适应症在中国获批。

　　上述批准基于IMBrave150研究的数据。结果显示，“T+A”组合疗法可以显著改善晚期肝癌患者的预后效果，与对照组相比，可将患者死亡风险降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病无进展生存期延长1.58倍。

　　除上述的“可乐组合”“双艾”“T+A”等联用方案外，信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物的ORIENT-32研究、百济神州的替雷利珠联合仑伐替尼的BGB-A317-211研究等都在如火如荼进行当中，都将有潜力进阶中晚期HCC的转化治疗。此外，双免疫联合靶向药物、靶免联合局部治疗等多模式、多手段结合的探索同样前景可期。

　　总体来看，在全球相关研究的推进下，抗肿瘤血管生成药物和肿瘤免疫治疗的联用方案已被证明是HCC乃至多癌种管理中重要的组成部分。未来，随着越来越多III期临床研究结果的“出炉”，定能进一步改善相关患者治疗的总生存率，为临床提供更多安全有效的选择。