默沙东/卫材抗癌“王炸”组合再折戟！国产“免疫+靶向”如何越过山丘？|免疫时间

　　8月25日，默沙东和卫材披露了III期临床试验LEAP-010研究的最新进展，该试验旨在评估默沙东的PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，K药)和卫材的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Lenvima(仑伐替尼)联用(下称“可乐组合”)一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的效果，主要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。

　　据悉，独立的数据监测委员会在11个月内进行了两次计划中的中期分析。在第一次分析中，与K药+安慰剂相比，“可乐组合”在PFS和ORR方面显示出统计学上显著的改善。但在第二次分析中，与K药+安慰剂相比，“可乐组合”并未显示出OS的改善，默克和卫材评估了该研究达到协议规定的OS统计显著性阈值的可能性较低。因此，两家公司决定终止这项研究，并正在通知研究者这一决定。

　　夺取晚期肿瘤一线治疗“宝座”

　　肿瘤发生进展和免疫逃避是由肿瘤微环境中的多种致癌和免疫抑制信号引起的，在过去的20年时间里，包括PD-(L)1抑制剂在内的多款针对性开发的创新药物，极大地改善了癌症患者的生存状况。然而，当这些药物被作为唯一的治疗方法使用时，一些肿瘤患者对治疗没有反应或随着时间推移变得不起作用。

　　为了解决这个问题，全球制药企业正在研究以不同方式治疗肿瘤的药物组合。在K药全速拓展适应症的背景下，默沙东则是选择牵手卫材，联合后者的抗血管生成药仑伐替尼。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发仑伐替尼单药以及与K药联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。

　　为此，默沙东和卫材启动了LEAP临床研究项目，评估“可乐组合”用于子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌这6大类型癌症的11个治疗适应症。值得注意的是，LEAP临床项目还包括一个新的篮子研究，针对胆道癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌这6种额外癌症类型。

　　LEAP-010研究针对的头颈癌是指在喉咙、喉头、鼻子、鼻窦和口腔内或周围发生的多种不同的肿瘤。大多数头颈部癌症是鳞状细胞癌，起源于扁平的鳞状细胞，鳞状细胞构成了头颈部结构的薄表层。据估计，在2020年，全球头颈癌新确诊病例超过93万例，死亡病例超过46.5万例。据估计，在美国，2023年将有超过6.6万例新的头颈癌确诊病例，超过1.5万人死于这种疾病。

　　在美国、欧洲等国家，默沙东的K药已经获批多项针对HNSCC的适应症，包括联合铂和氟尿嘧啶(FU)用于转移性或不可切除的复发性HNSCC患者的一线治疗;单药用于转移性或不可切除的复发性HNSCC患者的一线治疗，其肿瘤表达PD-L1[联合阳性评分(CPS)≥1];以及单药用于在含铂化疗期间或之后疾病进展的复发或转移性HNSCC患者的治疗。尽管免疫治疗的出现为复发转移的头颈癌患者带来了更多生存希望，但是如何提高患者5年生存率仍需要突破治疗壁垒的限制。

　　LEAP-010研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、III期临床试验(ClinicalTrials.gov, NCT04199104)，用以评估K药联合仑伐替尼与K药单药治疗作为肿瘤表达PD-L1的复发或转移性HNSCC患者的一线治疗效果。该研究招募了大约511名患者，他们以1:1的比例随机接受治疗“可乐组合”或K药+安慰剂。

　　在上述研究早期的临时分析中，“可乐组合”达到了除OS外的其他两个主要终点，且PFS结果令人鼓舞，但遗憾的是此次并未达到OS这第三个主要终点的阈值。两家公司也透露，“可乐组合”的安全性与之前报道的联合用药数据一致，目前正在对这项研究的数据进行全面评估，包括预先计划的亚组分析。

　　值得一提的是，这也并非是“可乐组合”的首次“滑铁卢”，针对非小细胞的LEAP-007研究、尿路上皮癌的LEAP-011研究、肝细胞癌的LEAP-002研究、黑色素瘤的LEAP 003研究等III期临床试验都先后出现失利，给“免疫+靶向”组合疗法的临床开发泼了不少冷水。不过，“可乐组合”目前已经拿下成年晚期肾细胞癌、特定类型的子宫内膜癌等适应症，正朝着登上晚期肿瘤一线治疗的宝座目标加速前进。

　　正如默沙东所言，LEAP-010研究的结果不影响目前已获监管部门批准的“可乐组合”的适应症或LEAP临床项目的其他正在进行的试验，包括正在进行的LEAP-009试验，该试验评估K药联合仑伐替尼与化疗在铂治疗和免疫治疗后进展的复发或转移性HNSCC患者中的疗效。

　　国产创新组合实现“多点开花”

　　默沙东的K药正在加速奔向新“药王”的宝座，有望在今年成功与艾伯维的修美乐完成接棒。在卫材仑伐替尼的助攻下，K药有望触发更多的肿瘤反应并延缓癌症的进展，实现更大的市场增长。而在默沙东的“头雁效应”下，恒瑞医药、信达生物、君实生物等国内相关PD-(L)1抑制剂生产药企同样也在加速探索“免疫+靶向”的双向合力。

　　今年7月，恒瑞医药提交的卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片(“双艾”组合)用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请(BLA)获得了美国FDA正式受理，拟定适应症为用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。此次“双艾”组合在美国申报上市，是基于恒瑞医药推进开展的一项国际多中心III期临床研究(SHR-1210-Ⅲ-310研究, CARES-310研究)。

　　研究结果显示，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期(mOS)达到22.1个月，为目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。基于该研究的出色数据，“双艾”组合已于今年初在国内获得国家药监局(NMPA)批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，这是中国也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。

　　当前，“双艾”组合仍在多癌种治疗中探索突破。今年8月，“双艾”组合治疗复发或转移鼻咽癌的临床研究结果发表于Nature Communications上，该研究由中山大学肿瘤防治中心鼻咽科麦海强教授团队牵头开展。研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗复发或转移鼻咽癌，针对一线含铂化疗进展患者(队列一)ORR为65%，针对一线免疫治疗进展患者(队列二)ORR为34.4%，整体安全性良好，有望为复发或转移鼻咽癌患者带来新的治疗选择。

　　2022年2月，信达生物的信迪利单抗联合安罗替尼作为二线及以上治疗方案用于PD-L1阳性复发性/转移性宫颈癌患者的II期临床研究结果在全球顶尖肿瘤学期刊Journal of Clinical Oncology发布，这也是首个免疫疗法联合抗血管生成药物治疗程序性死亡因子配体1(PD-L1)阳性的宫颈癌患者的研究。在疗效可评估的患者中，ORR为59.0%，DCR为94.9%。32例(82.1%)患者的目标病灶较基线减小。与非鳞状细胞癌(SCC)患者相比，SCC患者的ORR显著升高(69.7%，23/33 vs. 0%，0/6)和更长的中位PFS(11.1个月 vs. 5.8个月)。

　　同年9月，欧洲肿瘤内科学年会(ESMO)以口头报告形式(LBA 57)公布信迪利单抗联合安罗替尼对比含铂化疗一线治疗转移性NSCLC的随机对照研究(SUNRISE研究)的期中分析结果。截至2022年7月15日，该研究共入组了89例患者，中位随访时间13.1个月，信迪利单抗联合安罗替尼组(试验组)的ORR达50%，化疗组为32.6%。且不论PD-L1表达如何，试验组皆有获益。疾病缓解患者，试验组中位疾病缓解时间(mDOR)长达16.3个月，而化疗组的仅为6.2个月。此外，试验组中位PFS为10.8个月，化疗组中位PFS为5.7个月，一线使用信迪利单抗联合安罗替尼能使疾病进展风险下降60%。

　　今年4月，研究者又发表了信迪利单抗针对早期NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)的进展，这是一项单中心、单臂、II期临床研究，旨在探索培门冬酶联合信迪利单抗、安罗替尼夹心放疗的疗效和安全性，主要终点为6个周期治疗后的完全缓解率(CRR)。在研究设定的mITT人群中，CRR和ORR在完成6个周期后均为87.8%(95%CI 75.2-95.4)。中位随访22.5个月时，中位PFS和OS均未达到。免疫相关不良事件(irAE)均为1-2级。研究者指出，该方案具备成为早期NKTCL高效且低毒的一线治疗选择的潜力。

　　有观点指出，从国际舞台视角而言，免疫联合抗血管治疗的研发并不是非常顺利，但国内玩家却能另辟蹊径，实现弯道超车，是因为其在研究设计、统计学方法、选择患者入组到最后的实际实施等方面都有可取之处，这为本土创新提供了一个宝贵的借鉴样板。

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