辉瑞2500万美元抢道异体CAR-T！肿瘤细胞疗法迎新机遇？|免疫时间-肿瘤头条

　　日前，有外媒消息报道，辉瑞将花费2500万美元的股权投资Caribou Bioscienses，以投入推动公司的多发性骨髓瘤的同种异体基因组编辑CAR-T细胞疗法探索。

　　随着近年来CAR-T疗法的逐渐兴起，目前全球已有多款自体型CAR-T细胞治疗产品获批上市，国内获批产品分别出自药明巨诺、复星凯特、信达/驯鹿。然而，自体型CAR-T产品采用成本极其高昂的一对一制备方式，其制备流程更为复杂，质量控制环节众多，“药物”的储存和运输要求更为严苛。因此，如何开发性价比更高的通用型产品，成为免疫细胞治疗行业的挑战。

　　加码异体CAR-T治疗，通用技术仍待突破

　　CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。随着CAR-T技术逐渐发展，越来越多的临床结果表明CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。

　　作为创新型的免疫治疗技术，CAR-T细胞疗法从诞生之初就以其超高的初次缓解率著称，基本上大多数接受治疗的晚期癌症患者(血液肿瘤患者)都可以达到有效的缓解，这个数据基本可以达到90%以上。

　　根据披露的信息来看，这家总部位于加利福尼亚州的生物技术公司将把新资金投入CB-011。

　　值得关注的是，有别于目前市面上已经获批的CAR-T疗法产品，CB-011是其同种异体CAR-T细胞疗法，正处于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的I期临床试验研究阶段。Caribou方面表示，该资产已获得FDA的快速通道指定，是首批进入临床的同种异体CAR-T细胞疗法之一，旨在通过免疫隐身策略提高抗肿瘤活性。该疗法靶向B细胞成熟抗原，旨在去除B2M蛋白并插入B2M-HLA-E融合蛋白，以防止免疫介导的排斥反应。

　　Caribou曾针对CB-010的I期试验ANTLER招募了复发或难治性B细胞非B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，并于2022年发布了100%的总体反应率的消息。虽然有50%的患者在接受其先导同种异体CAR-T后六个月内复发。

　　一直以来，耐久性是同种异体CAR-T开发人员普遍存在的问题。为了解决CAR-T细胞衰竭并长时间保持高抗肿瘤活性，Caribou从其抗CD19候选CB-010中去除了PD-1受体。然而，2022年发布的结果引发了人们对提高耐用性的工作影响的质疑。

　　但复发数据难以掩盖产品优秀的一面，如在4000万个CAR-T细胞起始剂量下100%的完全缓解率，且没有高级别的安全性事件等。

　　对此，辉瑞副总裁兼多发性骨髓瘤和全球产品开发负责人Sriram Krishnaswami博士在新闻发言中表示辉瑞受到了Caribou的CRISPR杂交RNA-DNA指导基因编辑技术(称为chRDNAs)的极大鼓舞，认为这款同种异体细胞疗法将成为潜在的通用型癌症细胞疗法。

　　但异体CAR-T免疫细胞疗法的研究道路是曲折不平的，在此之前就这一领域的佼佼者Cellectis的临床试验就屡次被FDA叫停中断。Cellectis是一家临床阶段的法国生物制药公司，专注开发基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞(UCART)免疫疗法，被认为是“现货型”CAR-T疗法的先锋企业。

　　2020年，该公司的同种异体CAR-T细胞疗法UCARTCS1A被FDA叫停，其原因是一例复发或难治性多发性骨髓瘤患者在接受该疗法治疗后死亡[1]。这一消息当时也受到了海内外广泛的关注。

　　其实这并非是第一起被FDA叫停的异体免疫细胞的临床研究，早在2017年，同为Cellectis的另一款异体免疫细胞治疗产品也被FDA暂停打击，原因是一位急性浆细胞样树突状细胞肿瘤患者在接受UCART123疗法注射后8天去世，死亡原因是细胞因子释放综合征以及毛细血管渗漏综合征。

　　但科学家们针对“现货型”CAR-T产品的追逐从未停止。据不完全统计，已经进入临床阶段的“现货型”CAR-T产品就有来自Cellectis、Allogene Therapeutics、Celyad、Caribou、CRISPER Therapeutics等在内的十数家企业的超20款产品……

　　自体or异体，技术前景几何?

　　截至目前，获批上市的多款CAR-T疗法均为自体CAR-T疗法，这意味着医生需要从患者体内获取T细胞，在体外通过基因工程在T细胞表面表达针对癌症抗原的嵌合抗原受体(CAR)，然后将增殖后的细胞输回患者体内。

　　其优势在于自体CAR-T中的T细胞是从患者自身采集的，可以避免诸多如患者自身免疫系统的排斥反应、道德伦理等问题。并且，在多项研究的数据中表明，自体CAR-T细胞的有效性会相对较高。

　　但自体CAR-T存在诸多局限性，一方面是由于需要采集患者自身的细胞，且需要单人单次、现做现用，导致耗时较久，一般CAR-T制备时间要2-3周。通常肿瘤患者的病情变化大，有可能会来不及制备。

　　此外，有些患者因为身体健康水平，前期治疗等多种原因，无法提供足够的T细胞，这样会导致这部分群体患者无法从这一突破性技术中获益。

　　另一方面，由于自体“个性化”途径，意味着每一个批次都是不同的，即可能同一个人的同一种CAR-T产品都是不同批次，这代表了成百上千的产品批次，繁重的工作量，且无法批量生产也导致了产品的制备成本居高不下。高昂的售价也影响了产品的受众范围。

　　以FDA首个获批的CAR-T细胞产品Tisagenlecleucel(诺华)为例，产品被许可用于治疗儿童和年轻成人的B急性淋巴细胞白血病，每位患者的治疗价格为475,000美元。加上其他方面的花费，如相关的患者护理等(通常需要接受重症监护)，也由此可见，自体来源的CAR-T细胞是“顶级奢侈品”，普通群众难以负担。

　　因此，同种异体细胞疗法的出现也是市场所需。如果CAR-T细胞不再需要“现配现用”以及个体化定制，治疗成本可大幅降低，进一步惠及更多恶性肿瘤患者。

　　同种异体来源的T细胞制备而成的CAR-T疗法，又被称为“现货”(off-the-shelf)和通用型CAR-T。通用CAR-T细胞疗法的使用可能提供简化工程细胞制造，甚至可允许创建“现货”产品，促进更快速和更便宜的治疗。

　　同种异体CAR-T拥有以下几点优势：

　　可以从单一健康供体提供的细胞可以生成大量CAR-T细胞，满足大量患者的需求;

　　这些细胞已经生成并且冰冻在库存中，需要接受治疗的患者只需要解冻库存的疗法就可以立即接受治疗，消除了自体CAR-T疗法制造过程中产生的延迟;

　　通常癌症患者由于自身T细胞数目的限制，导致他们无法接受多次CAR-T疗法的治疗。而同种异体CAR-T疗法可以更容易重复对患者进行治疗，并且改变CAR-T疗法靶向的抗原，克服对CAR-T疗法的抗性等。

　　理论上，实现“现货”概念的CAR-T细胞，理论上可以如同“药品”一般，随时可供使用，无需等待。且由于批量生产的实现，单个产品的生产成本将大幅降低，也将一定程度解决患者可支付性问题。

　　但值得关注的是，同种异体CAR-T也并非十全十美。目前疗法存在两项亟待解决的共识性难题：

　　1.输入患者的异体细胞可能对宿主进行攻击，导致危及患者生命的移植物抗宿主病(GVHD)。

　　2.由于人体的自身免疫限制，异体细胞可能迅速被宿主的免疫细胞识别并消灭，限制它们的抗肿瘤活性。

　　此外，从疗效性方面分析，异体CAR-T的似乎也有一定的差距。一篇发布在Nature Reviews Clinical Oncology上的论文《Will allogeneic CAR T cells for CD19+ malignancies take autologous CAR T cells ‘off the shelf’》中的数据显示，异体CAR-T的临床试验显示患者的总体应答率为67%，中位持续应答时间为4.1个月;6个月时，无进展生存率为27%，总生存率为55%。相较于目前主流的自体CAR-T细胞治疗表现出高达90%左右的初次总体应答率，以及58%的5年初次缓解率来看，自体CAR-T疗法的效果表现更佳。