三抗药物崭露锋芒！赛诺菲、诺华、罗氏等MNC纷纷押注，基石、泽璟、博锐等本土药企抢滩| 医药经济报

　　近日，CDE官网显示，赛诺菲NKp46/CD16/CD123三抗注射用SAR443579获得临床试验默示许可，用于治疗12岁及以上复发/难治性恶性血液病。

　　据悉，SAR443579是赛诺菲与Innate Pharma合作开发的，利用Innate专有的多特异性抗体平台ANKET研发的一款基于NKp46/CD16的NK细胞接合器，拟开发用于复发或难治性急性髓系白血病(R/R AML)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)或高风险骨髓增生异常综合征(HR-MDS)患者，目前处于临床I期研究阶段。

　　NK细胞接合剂(NK cell engager，NKCE)能分别与表达在NK细胞和肿瘤细胞表面的蛋白相结合，进而激活NK细胞。这种全新的分子类型能提供针对NK细胞的增殖和激活信号，利用NK细胞效应功能对抗癌细胞。

三抗药物有望提升疗效

　　单克隆抗体药物因其特异性靶向分子的能力，在癌症治疗中已发展成为一种关键和有效的治疗方式。但是，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体药物难以表现出足够的治疗效果。在这一背景下，双抗药物和三抗药物应运而生。

　　近年来，双抗药物发展方兴未艾，一批企业竞相布局。而三特异性抗体在双抗的基础上添加了一个靶标，有望进一步提升药物的疗效。三特异性抗体拥有三种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。与单克隆抗体相比，三抗增加了两个特异性抗原结合位点，有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶毒性。

　　赛诺菲此次获批临床的SAR443579在临床前模型中已表现出抗肿瘤活性，相关研究表明：急性髓系白血病(AML)的原始细胞(blasts)上CD64的表达使其对抗CD123抗体产生耐药性，而SAR443579通过与CD16a和NKp46的结合将NK细胞重定向到癌症靶点，可以规避这种耐药性。此外，SAR443579仅在AML细胞存在时诱导NK细胞活化和细胞因子分泌。

　　据悉，赛诺菲目前正在开展一项1/2期临床研究，以评估SAR443579输注治疗12岁以上复发或难治性急性髓性白血病(R/R AML)、B细胞急性淋巴母细胞白血病或高风险骨髓异常增生患者的疗效。此外，SAR443579的首次人体临床试验结果已在2023年ASCO年会发表，结果显示：SAR443579在R/R AML患者中，剂量高达3 mg/kg每周一次时耐受良好，并观察到临床获益。

　　值得关注的是，赛诺菲似乎对于NK细胞领域相当关注。早在2016年，赛诺菲就与Innate Pharma签署了一项价值 4 亿美元的研究合作和许可协议，以开发和评估最多两种双特异性 NK 细胞接合剂。2022年12月，双方宣布扩大合作，赛诺菲将从 Innate 公司的 ANKETTM(Antibody-based NK Cell Engager Therapeutics)平台获得针对 B7H3 的自然杀伤(NK)细胞接合剂(Engager)项目的授权。此外，赛诺菲还可以选择增加两个额外的 ANKETTM 靶点。确定候选药物后，赛诺菲将负责所有的开发、制造和商业化。此前赛诺菲全球肿瘤学研究负责人 Valeria Fantin 博士更是直言，其正在继续探索NK 细胞在癌症免疫治疗中的潜力，属于赛诺菲肿瘤学战略的关键支柱。

本土企业自主创新崭露锋芒

　　全球已有多家生物医药企业布局三特异性抗体，设计出具有迭代优势的靶点组合药物。放眼全球，赛诺菲、诺华、罗氏等跨国巨头纷纷布局这一赛道，国内市场同样亮点纷呈，基石药业、泽璟制药、博锐生物、嘉和生物等企业亦不甘落后，激流勇进。

　　5月23日，泽璟制药在研的1类新药注射用ZG006临床试验申请获CDE受理。ZG006是一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体。临床前研究结果显示：ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退。说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。ZG006在非人灵长类动物中显示出毒副作用低等良好的安全性特征。今年4月，泽璟制药宣布ZG006临床试验申请获得美国FDA批准，目标适应症为小细胞肺癌和其它实体瘤。

　　相比泽璟制药，基石药业的研发进度看似更快。2021年7月，基石药业宣布，靶向PD-L1x4-1BBxHSA的多特异性抗体CS2006/NM21-1480在中国的临床试验申请获CDE受理。CS2006/NM21-1480是由三个稳定抗体Fv片段组成的重组蛋白，可同时结合PD-L1、4-1BB和HSA三个靶点。2022年美国癌症研究协会(AACR)年会上，基石药业公布CS2006/NM21-1480临床前研究数据，研究结果表明：CS2006/NM21-1480单药疗法在冷、热肿瘤模型中均有疗效;与CD3-T细胞诱导剂联合使用可增强抗肿瘤活性，促进肿瘤内部CD8记忆T细胞形成;药代动力学/药效学模型数据显示，经过优化亲和力的CS2006/NM21-1480可在较宽的剂量范围内同时达到最佳的PD-L1抑制与4-1BB激活，从而有利于临床剂量的选择。

　　2021年12月，博锐生物三特异抗体BR110(CMG1A46)获批临床，这也是全球首个获批临床的CD3/CD19/CD20三抗产品。BR110由恩沐生物开发，博锐生物已与其达成独家合作和授权。值得注意的是，BR110分子中的CD19和CD20为肿瘤相关抗原(TAA)，其TAA:CD3为2:1。罗氏和Xencor分别开发的2:1 TCB技术平台和2+1 XmAb双抗技术平台中，TAA:CD3的比例都为2:1;不同的是，BR110中TAA采用不同标记物CD19和CD20。CD19和CD20都是淋巴瘤中经过验证的成熟靶点，CD3双抗和CAR-T都取得了优异的临床数据。BR110三抗在设计上相当于整合了2:1双抗的优势和CD19/CD20双靶点的协同效应。针对未被满足的临床需求，BR110有望提供更优的用药选择。有研究表明，R-CHOP治疗淋巴瘤复发患者有近30%存在CD20丢失或下调，CART-T治疗复发也普遍存在CD19丢失或下调。针对以上现象，BR110可有效地解决其他单一靶向疗法因靶点丢失或下调导致耐药或复发问题，不仅可以靶向CD19+/CD20+的DLBCL，还可以针对CD19-/CD20+和CD19+/CD20痕量表达的DLBCL。

　　嘉和生物的GB263T是一款针对EGFR和两个cMet不同表位的三特异性抗体，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变和cMet信号通路，下调EGFR与cMet蛋白表达水平，并有效诱导EGFR及cMet的内吞。在2021 AACR上，GB263T被列为“Late Breaking Abstracts”。体外试验中，GB263T强烈抑制了携带EGFR exon20ins的细胞系生长，并具有显著的ADCC效应，可以杀死携带有c-Met表达或扩增的EGFR突变的癌细胞。2022年10月，嘉和生物宣布，GB263T的I/II期临床试验达成中国首例患者给药，用于晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的治疗。

　　基于中国庞大的人口基数，中国肿瘤免疫治疗市场的治疗药物和技术将面临着巨大且长期未满足的临床需求。近年来，以双特异性抗体和三特异性抗体为代表的多特异性抗体已成为抗体药物领域的后起之秀。但火速加入三特异性抗体研发第一波浪潮的企业们，究竟是“跟风”，还是真的具备创新“硬实力”，或许还有待时间这一“试金石”的检验。

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