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4月24日，基石药业对外宣布，正在美国和澳洲进行1期临床研究的潜在同类最佳药物CS5001用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的国际多中心1期临床研究CS5001-101日前在中国完成首例患者入组。据悉，CS5001是一款以受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)为靶点的抗体偶联药物(ADC)，其研发进度处于全球领先位置。
以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法开启了肺癌等恶性肿瘤的治疗新时代，但随着PD-(L)1抑制剂赛道愈发红海化，寻找新靶点成为药企差异化突围的关键所在。在肿瘤细胞上表达，而在正常细胞上不表达或低表达，是成为理想药物作用靶点的先决条件，这对肿瘤免疫治疗而言至关重要，ROR1或许就是下一位极具潜力的“种子选手”。
“双控”机制有效扩大安全窗口
ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶(RTKs)家族成员之一，通过与配体Wnt5a结合，介导非经典Wnt信号通路的信号传递，在促进肿瘤的生长和转移、诱导肿瘤细胞耐药和抑制细胞凋亡等方面发挥着的重要作用。由于ROR1在肿瘤细胞中高度表达，但在成人健康组织中表达量很低，因而成为药物开发人员关注的肿瘤特异性靶点。
而作为一款靶向ROR1的ADC药物，CS5001拥有独特的设计，那就是使用肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓(PBD)前毒素载荷(Payload)和连接子(linker)。CS5001只在到达肿瘤后，被肿瘤细胞内吞后，在溶酶体中其连接子被在肿瘤细胞中高表达的特异性酶切割释放PBD前毒素，继而PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活，从而杀死肿瘤细胞。
连接子加前毒素的“双控”机制有效地减少与传统PBD载荷有关的毒性问题，从而让CS5001获得更大的安全窗口。CS5001已在几种临床前癌症模型中证明具有完全的肿瘤抑制作用，并展示出良好的血清半衰期及药代动力学特征。这些都将会转化为多种实体和血液恶性肿瘤的广泛治疗指标。此外，CS5001利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率(DAR)，便于实现均质生产及大规模生产。
值得注意的是，CS5001最初是由韩国领先的生物科技公司LegoChem Biosciences, Inc.(LCB)和ABL bio共同合成。2020年10月，基石药业以1000万美元的首付款和3.535亿美元里程碑金额，与LCB就CS5001的开发和商业化达成授权协议。根据协议条款，基石药业获得独家授权，主导CS5001在韩国以外的全球其他地区的开发和商业化。
CS5001的临床前研究数据曾在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会上作为重磅研究摘要(LBA)通过海报形式展示。而在今年3月举行的第13届世界抗体药物偶联大会(World ADC London)上，基石药业以口头报告形式公布CS5001转化医学初步研究数据。针对癌细胞系的研究结果显示，CS5001在表达ROR1的血液瘤和恶性实体瘤细胞系均展现出较强的细胞毒性。此外，CS5001在多种细胞株移植瘤(CDX)和三阴性乳癌的人源性异种移植小鼠模型(PDX)中显示出ROR1靶点依赖的显著抗肿瘤活性。
当前，CS5001的全球多中心1期临床研究已在美国和澳洲完成多个剂量组的评估，并展现了良好的安全性和耐受性，此次中国研究中心的加入有望进一步加速基石药业这款潜在全球同类最佳药物的全球同步开发。
进入全球药企研发视野
目前，全球尚无ROR1同靶点药物获批上市。但事实上，作为潜力药物靶点，ROR1很早就进入了全球药企的研发视野，在开发的药物类型包括ADC、单抗、双抗和CAR-T等。
研发进度最快的是Oncternal开发的单抗cirmtuzumab，目前处于3期临床阶段。在1/2期研究CIRM-0001(NCT03088878)中，研究者评估了Zilovertamab与伊布替尼联合用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和边缘带淋巴瘤(MZL)患者的安全性和疗效。此外，Zilovertamab也正在两项研究者发起的研究中进行评估:一项是联合Bcl-2抑制剂venetoclax治疗R/R CLL患者的2期临床试验(NCT04501939)，另一项是联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的1b期研究(NCT05156905)。
今年4月，基于BTK抑制剂快速变化的商业环境，Oncternal宣布了一项战略调整，将结束zilovertamab联合伊布替尼的3期研究ZILO-301和1/2期研究CIRM-001，以将其现金流延长到2025年，并将重点放在ONCT-808和ONCT-534的临床开发上。Oncternal坦言，该决定并非基于对zilovertamab安全性或有效性的任何担忧，将计划继续探索该药在高度未满足医疗需求领域的潜在价值。对于表达TP53畸变的MCL和CLL患者，临床前将进一步研究其强劲的应答率和延长的PFS，并将其扩展到其他肿瘤类型，如肺癌和前列腺癌。
相较于单抗药物，开发靶向ROR1的ADC药物显得更为热闹。就在基石药业与LCB达成CS5001的开发合作后，默沙东就以27.5亿美元收购VelosBio，从而获得该公司主打的靶向ROR1的ADC药物VLS-101(MK-2140);随后勃林格殷格翰又以约15亿美元的价格收购了NBE-Therapeutics，从而获得后者靶向ROR1的ADC药物NBE-002。同一年的三笔交易或并购，将靶向ROR1的ADC药物研发热情推向了顶峰。
MK-2140由靶向ROR1的人源化IgG1单克隆抗体zilovertamab，连接子以及毒性载荷单甲基澳瑞他汀E(MMAE)三部分构成。在治疗血液癌症的1期临床试验中，MK-2140在MCL患者中达到47%(7/15)的ORR，在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中达到80%(4/5)的ORR。值得一提的是，这些患者接受过多种其它抗癌疗法并且疾病复发，是非常难治的患者群体。2021年11月，MK-2140的临床申请获国家药监局受理，这也是国内首款申报临床的ROR1 ADC。
剂量递增Waveline-001研究还探索了MK-2140在R/R血液系统恶性肿瘤患者中的疗效与安全性，默沙东在2022 ASH上公布了该研究中MCL、DLBCL和Richter转化(RT)患者的PFS和OS更新数据：ORR分别为33%(5/15)、53%(9/17)和57%(4/7)，中位DOR为4.6个月、10.0个月和2.8个月，中位PFS为3.9个月、11.4个月和4.7个月，中位OS为9.1个月、18.0个月和24.0个月。更新的数据证实MK-2140在重度治疗的MCL、DLBCL和Richter患者有可控的安全性和较好的疗效。
而NBE-002则是由人源化抗体(huXBR1-402)与蒽环类药物PNU-159682的衍生物组成。HuXBR1-402是从兔抗体库中通过噬菌体展示筛选出的兔/人嵌合单抗(名为XBR1-402)。公开资料显示，NBE-002在乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌和肉瘤的患者源性异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤活性。目前，该药物针对三阴乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤的临床研究正在进展当中，最快的瘤种已处于临床2期。
国内药企的布局也颇有看点。EMB-07是由岸迈生物开发的靶向CD3和ROR1的双特异性抗体，通过自主开发CD3抗体，将T细胞定向到ROR1抗原表达肿瘤部位，仅在与肿瘤抗原接合后，促进免疫突触的形成，以选择性靶向杀死ROR1抗原表达肿瘤细胞。此前EMB-07已经在澳大利亚获批临床，今年1月针对恶性肿瘤患者的1期临床IND申报在中国获得批准。EMB-07的1期临床试验是一项多中心、开放、多剂量的首个人体临床研究，旨在评估 EMB-07 在恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性。
GNC-035则是百利天恒开发的、以ROR1为靶点的四特异性靶向免疫治疗抗体，通过同时结合ROR1、PDL1、CD3、41BB四个靶点，激发机体形成特异性肿瘤靶向免疫杀伤，外周激活T细胞浸润肿瘤并长期维持对肿瘤细胞的杀伤、克服肿瘤靶点异质性表达、逆转抑制性的免疫微环境，从而实现肿瘤的消除。2021年7月，GNC-035治疗实体瘤的1期临床研究在四川大学华西医院GCP中心正式启动，这是国内首个进入临床的ROR1靶点的抗肿瘤抗体药物。
此外，北恒生物针对该靶点开发的通用型CAR-T疗法、上海医药从Oncternal引进的ROR1 CAR-T疗法均处于临床前开发阶段，未来进展同样值得期待。
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