表皮生长因子受体(EGFR)靶向ADC的开发赛道持续升温。6月12日,石药集团发布公告称,其开发的用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗(如第三代EGFR抑制剂,包括奥希替尼)无效的转移性EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的同类首创抗体药物偶联物CPO301,获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予快速通道资格。
作为抗肿瘤药物研究最深入的靶点之一,EGFR在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等小分子药物领域占据着举足轻重的地位。但患者耐药性问题一直以来都是EGFR-TKI跨不过去的障碍,这让制药企业不得不依靠“打补丁”的方式不断更新迭代这类药物,部分药企当前已然投身第四代药物的开发。而ADC这类新兴药物开发技术手段的兴起,有望为突破耐药症结带来全新的治疗选择。
全球化研发布局一马当先
肺癌在全球的发病率和死亡率高居不下,据统计,全球每年约有超过220万人诊断患有肺癌,及超过170万人死于肺癌。在所有肺癌患者中,NSCLC的占比约为85%。研究已证实,EGFR突变是NSCLC患者中最常见的一种突变类型。其中,全球NSCLC患者的EGFR基因平均突变率约为35%,中国NSCLC患者的EGFR基因突变率更高,约为40%。
正由于EGFR激活突变是肺癌的主要驱动因素之一,这也让EGFR成为众多已批准的TKI的作用靶点,包括第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。然而,经EGFR-TKI治疗后新突变的出现给临床实践带来了治疗上的挑战。有数据显示,高达约25%的NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗后会出现新的突变,现阶段除挽救性化疗外并无其他有效的治疗方法。
面对肺癌患者巨大的未被满足的临床需求,制药企业除了继续开发新一代的EGFR-TKI药物以外,也将希望寄托在近年来逐步成熟的新兴技术上。业界普遍认为,ADC技术平台的崛起或能打破肺癌耐药的治疗困局。通过将高度特异性的EGFR单抗与细胞毒性药物结合,ADC能够精准靶向肿瘤细胞,从而实现对EGFR-TKI耐药癌细胞的直接攻击,这一独特作用机制理论上对多种耐药突变同样有效。
今年4月,石药集团就对外宣布,CPO301的试验性新药申请(IND)已获得美国FDA批准,可在美国开展临床试验。该研究为一项多中心、剂量递增及剂量扩展的I期临床试验,以评估CPO301用于治疗EGFR基因突变或EGFR过表达的晚期肺癌的安全性、药物动力学及初步疗效。随后在6月初,CPO301的这项临床试验申请也获加拿大卫生部批准,这也是石药集团首次将其全球临床开发扩展至加拿大。
尽管石药集团并未公布CPO301的结构设计,但临床前研究显示,CPO301呈剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中具有各种EGFR激活突变或野生型EGFR高表达模型的人类肿瘤的生长。CPO301尤其在含有针对三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的EGFR三重突变(Exon19Del、T790M和C797S)的人源化NSCLCPDX模型中显示出很强的抗肿瘤效果。CPO301在临床前毒理学和安全药理学研究中并显示良好的安全性和耐受性。
在业内看来,上述临床前数据将支持CPO301用于治疗晚期NSCLC的快速开发,而此番获美国FDA授予的快速通道资格也进一步表明,CPO301已表现出具有治疗严重或危及生命疾病的潜力,并将促进CPO301的开发及加快其在美国的审评。
本土药企差异化竞争优势凸显
事实上,作为重要的激酶靶点,制药企业针对EGFR的靶向药物研发一直在路上。早在2020年9月,日本乐天医疗宣布其全资子公司乐天医药(Rakuten Medical)开发的EGFR靶向ADC Akalux与BioBlade激光系统医疗器械联合使用在日本获批上市,用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。
Akalux是由抗EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)与IRDye700DX构成的ADC,由于添加了光反应物质,ASP-1929在与肿瘤靶向结合之后,可以在局部被由光导纤维释放的红色激光激活,从而导致肿瘤细胞的死亡。Akalux的独特之处在于,在利用抗体介导的靶向递送实现高度肿瘤特异性的同时,也利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡,且避免伤害周围正常组织。
而根据智慧芽数据,全球在研的EGFR靶向ADC仍有40余个,部分本土药企的研发进度处于全球前列。其中,乐普生物开发的MRG-003多个适应症已进入注册性临床研究。MRG003是一种由EGFR靶向单克隆抗体与强效的微管抑制有效载荷一甲基澳瑞他汀E分子通过缬氨酸-瓜氨酸链接体偶联而成的ADC。MRG-003以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR,通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷,从而导致肿瘤细胞死亡。
根据乐普生物发布的2022年年报,针对晚期鼻咽癌(NPC),其正在进行一项MRGO03的开放、单臂、多中心II期临床研究,已于2022年3月完成Ila期患者入组,并进入随访期。在2022年CSCO年会上,公司发布了II期阶段性研究数据,截至2022年8月24日,整体人群ORR为47.4%,DCR为79.0%;其中2.3mg/kg剂量组的ORR为55.2%,DCR为86.2%,该组的三个月PFS率为88.7%,将作为RP2D剂量推进注册临床凭借良好的临床数据,于2022年9月获得CDE关于MRG003用于治疗R/M NPC突破性治疗药物认定,以及获得FDA孤儿药认定。2023年1月,MRGO03取得CDE对于开展注册性IIb临床研究的批准。
而在晚期头颈鳞癌(HNSCC)领域,乐普生物也正在进行一项MRGO03的开放、单臂、多中心II期临床研究,已于2022年2月完成患者入组,目前进入随访期,并观察到良好的疗效数据。基于I、II期的数据,MRGO03于2022年10月取得CDE对于III期临床研究的批准。
百利天恒自主研发的全球独家的靶向EGFR×HER3的双抗ADC药物BL-B01D1同样值得关注。在刚刚落下帷幕的2023 ASCO年会上,百利天恒对BL-B01D1的I期数据进行了口头汇报。结果显示,BL-B01D1在多种重度经治的转移性/局部晚期实体肿瘤中疗效显著。截至2023年3月13日,共入组195例患者,包括EGFR野生型NSCLC 72例,EGFR突变型NSCLC 41例,NPC 42例,HSCC 25例,SCLC 13例,其他2例。中位随访4.1个月,139例疗效可评估,整体ORR为45.3%。在EGFR突变的NSCLC患者中,ORR 63.2%,DCR 89.5%;在EGFR野生型NSCLC 患者中,ORR 44.9%,DCR 91.8%;在NPC 患者中ORR 为53.6%,DCR为100%。
另外据百利天恒透露,其已递交B01D1相关的3个单药双臂III期注册临床及2个单药单臂关键II期临床研究申请,将全线覆盖NSCLC及末线NPC,同时BL-B01D1联用SI-B003/奥希替尼/化疗药物的临床均已获得II期临床批件,有望成为全球首个上市的EGFR/HER3双抗ADC。
而在研品种进入临床试验阶段的还有百力司康。据介绍,BB-1705是继百力司康首个肿瘤靶向创新药BB-1701以来中美双报的第二款新型ADC,应用自主知识产权的定点偶联技术,使用上市药艾立布林作为毒素,以EGFR为靶点,适应症有潜力扩展至更广泛的EGFR过度表达的癌种,并潜在克服常见突变导致的不同类型耐药。在2022年3月,继美国I期临床试验申请(IND)获批之后,BB-1705的IND申请亦获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。
此外,恒瑞医药的SHR-A1307、荣昌生物的RC68等也处于临床前开发阶段,未来势必也将加入临床开发大军。业界普遍认为,随着耐药机制被认识的更加透彻,EGFR这一历久弥新的经典靶点,将会在以ADC为代表的新兴技术支撑下,焕发出新的生机活力,会患者带来更多生存获益。