双靶点CAR-T打破治疗桎梏？传奇、亘喜、驯鹿、合源等领跑新赛道|免疫时间

　　6月4日，亘喜生物以口头报告(摘要编号：#8005)形式在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了一项评估B细胞成熟抗原(BCMA)和CD19双靶点自体FasTCAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)多中心临床研究的长期随访数据：总体应答率(ORR)为93.1%，100%微小残留病灶(MRD)阴性，82.8%严格意义上完全缓解(sCR)。

　　细胞与基因治疗是当今生物医药领域炙手可热的新型疗法。2017年，由诺华研发的CAR-T细胞疗法Kymirah被美国FDA批准上市，成为全球首个获批的CAR-T细胞疗法。而如今，全球已有8款CAR-T产品先后获批上市，其中还包括由复星凯特和药明巨诺分别开发的阿基仑赛与瑞基奥仑赛。面对CAR-T细胞疗法存在的免疫逃逸、脱靶效应等局限性，诸多药企仍在这条赛道上孜孜探索寻求突破，双靶点CAR-T便是其中值得探索的方向之一。

部分患者或将实现三年无进展生存

　　在CAR-T细胞疗法中，靶点相当于CAR-T细胞的制导系统，一个合适的靶点不仅能解决抗原逃避的问题，还能有效提高CAR-T细胞的杀伤力。但由于肿瘤细胞与正常细胞有诸多共同点，单靶点的设计有时会导致CAR-T细胞难以区分二者，进而出现攻击正常细胞的情形，而双靶点的加持则能有效避免由于单靶点而产生的脱靶效应。

　　GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR技术平台开发的BCMA/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法，在今年年初先后获得美国FDA和中国NMPA批准开展治疗RRMM的新药临床试验。而FasTCAR是亘喜生物在2017年推出的一款开创性的次日生产自体CAR-T细胞技术平台，可将细胞生产周期由传统的数周时间大幅加速至次日完成，有望显著缩短患者等待期，并降低疾病进展恶化的风险，旨在通过强化疗效、降低生产成本，并提升CAR-T疗法的可及性。

　　在本届ASCO年会上，亘喜生物口头报告了GC012F的这项单臂、开放性、多中心的由研究者发起的临床试验(IIT)。2019年10月至2022年1月期间，该研究共共计入组并治疗了29例RRMM患者;三组剂量水平分别为1x105细胞/公斤体重、2x105细胞/公斤体重和3x105细胞/公斤体重。患者中位既往治疗线数为5线(范围:2-9)，其中97%(28/29)的患者既往接受过免疫调节剂(IMiDs)、蛋白酶体抑制剂(PIs)和抗CD38单抗治疗三重暴露。90%(26/29)的患者根据mSMART 3.0标准被定义为高危患者。

　　截至2023年4月12日数据截止日，中位随访时间为30.7个月(范围:14.6-43.6个月)。患者在接受了GC012F治疗后取得如下临床数据：总体应答率(ORR)为93.1%(27/29)，其中89.6%(26/29)的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)及以上的疗效;82.8%(24/29)的患者达到MRD- sCR;100%(29/29)的患者达到MRD阴性。在90%患者都属于高危的前提下，GC012F依然展现出了持久应答的疗效：中位无进展生存期(PFS)为38.0个月，34%(10/29)的患者维持MRD- sCR状态超过12个月，预计这类患者在36个月时的无进展生存率可达100%。

　　在RRMM领域取得惊艳数据的同时，亘喜生物今日将继续在本届ASCO年会上以海报形式(摘要编号：#7562)公布GC012F治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的最新临床数据。这项正在开展的IIT研究显示，入组接受治疗的所有9例患者的ORR高达100%，且所有9例患者均为弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型(DLBCL);患者在第3个月和第6个月的完全缓解率(CR)分别为77.8%(7/9)和67.7%(6/9)。

　　值得一提的是，亘喜生物在异体CAR-T细胞疗法同样进行了双靶点的布局。GC502是亘喜生物基于TruUCAR平台开发的CD19/CD7双靶向同种异体CAR-T细胞疗法，目前正在中国开展一项IIT 1期临床研究，评估其治疗B细胞恶性血液肿瘤的安全性和有效性。GC502使用来自无需人类白细胞抗原(HLA)匹配的健康供者的T细胞进行制备。在EHA2022年会期间，亘喜生物公布了GC502治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的一项单臂、开放性IIT研究的长期随访数据。在完成回输后的第28天，4名患者中有3名患者达到了MRD-CR/CRi。

从CAR设计上优化产品治疗性能

　　业界普遍认为，在CAR-T细胞治疗领域，本土药企的研发实力显然已经位列全球第一梯队。而针对临床治疗存在的未尽之需，部分本土药企的前瞻性战略布局甚至有望实现技术领跑。在双靶点CAR-T产品的开发上，除上述的亘喜生物外，传奇生物、驯鹿生物、合源生物、波睿达生物等皆正在积极推进。

　　在西达基奥仑赛成功“出海”后，传奇生物并未止步于此，目前其研发管线已开发出了多个针对不同肿瘤的CAR-T产品，其中也包括CD33/CLL-1双靶点CAR-T细胞疗法LB1910(LCAR-AMDR)。公开资料显示，LCAR-AMDR细胞制剂是一种完全新型的通用型CAR-T细胞疗法，在原有单一靶点的基础上进行改造，使得CAR-T细胞能够同时靶向CLL1和CD33这两个2个受体。

　　研究已证实，CD33和CLL-1在超过90%的髓系白血病细胞中都表达，其中CD33受体主要靶向大部分的髓系白血病细胞，CLL1受体则靶向白血病干细胞。根据clinicaltrials.gov官网披露的信息(NCT05654779)，传奇生物正在开展一项前瞻性、单臂、开放标签、单剂量发现和剂量扩展研究，评估LCAR-AMDR细胞制剂在接受足够标准治疗的复发/难治性急性髓系白血病(R/R AML)受试者中的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤功效。

　　合源生物开发的HY004细胞注射液是双靶点(CD22/CD19)CAR-T，该在研药物具有独特设计的LOOP CAR结构，临床前体内外研究表明，Loop 22×19 CAR-T比其他结构的CAR-T有更强的增殖和杀伤肿瘤作用。在2022年12月召开的第六届美国血液学会(ASH)年会上，合源生物以口头报告的形式(摘要编号：#255)展示了HY004的结构优化数据、抗B细胞恶性肿瘤作用和早期IIT临床研究数据。

　　数据表明，HY004细胞注射液比其他结构的CAR-T表现出更强的增殖和抗白血病作用。在由研究者发起的早期临床研究中，6例r/r B-ALL患者接受了CAR-T细胞回输，ORR率高达100%， 6例患者均获得了MRD阴性的缓解，且3个月内未观察到严重CRS(≥3级)和任何级别的ICANS。今年4月，根据国家药品监督管理局药品审评中心官网显示，HY004细胞注射液的两个适应症临床试验许可申请已获许可，适应症分别为：治疗成人r/r B-ALL和治疗r/r B-NHL。

　　而由驯鹿生物自主研发的创新候选产品CT120是全球首个进入临床阶段的全人源CD19/CD22双靶点CAR-T细胞产品，目前仍处于1期临床研究阶段。CT120正开发的适应症分别为CD19/CD22阳性的r/r B-NHL和r/r B-ALL，后者已在2021年11月获得美国FDA授予的“孤儿药(ODD)”认定。此次孤儿药认定是基于CT120优秀的安全性和有效性。在一项研究者发起的临床研究中(ChiCTR2000038641)，4名B-ALL受试者在接受CT120治疗后，全部达到完全缓解，CRR为100%，未发生任何3级或3级以上的CRS不良反应，未观察到ICANS不良反应。

　　有业内人士指出，从嵌合抗原受体(CAR)的设计上优化CAR-T细胞治疗产品的性能，是一个非常重要的开发视角，但提高CAR-T细胞治疗的有效性和安全性是一项可以从多个角度进行探索的问题，不应该只局限在作用靶点上。业界无不期待会有越来越多的新的突破设计出现，以开发出最优的CAR-T细胞疗法，造福更多的患者。