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近日，创胜集团在2023年美国临床肿瘤学会年会上公布了其Claudin18.2(CLDN18.2)单抗Osemitamab(TST001)一线治疗胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌患者的I/IIa期研究C队列的最新数据。值得关注的是，Osemitamab是国内研发进度最快的CLDN18.2靶点药物，也是继安斯泰来的Zolbetuximab之后全球第二款公布Ⅱ期数据的CLDN18.2单抗。
近年来，CLDN18.2靶点可谓是“风头无两”，作为消化道肿瘤研究领域的明星靶点，在今年1月举行的2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上，就有5项临床研究涉及CLDN18.2靶点，这也让市场看到了其在消化道肿瘤中的无限潜力。
同靶点新药展现“BIC”潜力
CLDN18.2由CLDN18基因编码，属于Claudin蛋白家族，与紧密连接蛋白(occludin)一起，是人体正常组织紧密连接的重要组分。Claudin家族共超过20个成员，其中最被熟知的为CLDN18.2，即Claudin18基因的第二外显子突变。据悉，CLDN18.2在正常情况下仅低水平表达在胃粘膜分化上皮细胞上，其主要作用是完成细胞间的连接，充当通透性屏障。但是当CLDN18.2基因的异常激活和蛋白的异常表达时，会使细胞的屏障功能受损，组织通透性增加，也给肿瘤的转移打开了“方便之门”，通常预示着肿瘤的增殖分化和侵袭转移。
有数据分析发现，在病理情况时，CLDN18.2可以表达在胃癌(70%)，胰腺肿瘤(50%)，食管癌(30%)，乳腺癌，结肠癌，肝癌，卵巢癌和肺腺癌上。因此，作为一个泛癌种的靶点，CLDN18.2蛋白是潜在的理想靶向对象，鉴于其在胃癌及胰腺癌肿的高表达率，CLDN18.2也被给予厚望，被认为有可能成为胃癌领域继HER2之后的第二个重要靶点。
据悉，在化疗中加入靶向CLDN18.2抗体是经临床验证的治疗CLDN18.2高表达胃癌患者的潜力方案。创胜集团开发的Osemitamab是一种同类最佳人源化抗体，具有高CLDN18.2亲和力，岩藻糖含量较低，具有增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性。临床前研究表明，无论CLDN18.2表达水平如何，在相同剂量下，Osemitamab 比Zolbetuximab 类似物具有更强的抑制肿瘤生长作用。此次创胜集团公布了Osemitamab联合卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)作为晚期胃或胃食管连接部(G/GEJ)癌一线治疗的C队列最新数据。该研究是一项I/IIa期、多中心的研究，数据显示：Osemitamab在所有研究人群中，包括CLDN18.2高、中至低表达的胃癌中具有持久的抗肿瘤活性。该等数据还将支持于2023年下半年启动的关键性III期试验。
而在CLDN18.2靶点领域，研发进展最快的要数安斯泰来的Zolbetuximab，其在今年6月9日已向日本厚生劳动省提交了新药上市申请，拟用于一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌。
今年3月，Zolbetuximab与化疗联用，在一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部(GEJ)腺癌患者的Ⅲ期临床试验GLOW研究中取得积极数据。GLOW试验达成主要终点，研究结果显示：与接受安慰剂和CAPOX化疗方案治疗的患者相比，接受zolbetuximab与CAPOX组合疗法患者的PFS在统计上显著改善。与安慰剂组相比，zolbetuximab与CAPOX组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%(n=507，HR=0.687，95% CI：0.544-0.866，p=0.0007)。Zolbetuximab组合疗法患者的PFS为8.21个月(95% CI：7.46-8.84)，安慰剂组的PFS则为6.80个月(95% CI：6.14-8.08)。此外，zolbetuximab组合疗法亦显著延长患者的OS，可降低患者的死亡风险达22.9%(HR=0.771，95% CI：0.615-0.965，p=0.0118)。
据了解，Zolbetuximab启动的另一项Ⅲ期临床试验SPOTLIGHT研究也取得了积极结果。SPOTLIGHT研究探索了Zolbetuximab联合mFOLFOX6(奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案)一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。值得关注的是，这两项研究都同时在中国开展了研究，SPOTLIGHT 研究国内拟入组约30人，当前已入组36人;GLOW研究国内拟入组超200人，当前已入组165人。这两项临床试验，或许后续将支持Zolbetuximab在中国的上市申请。
本土玩家成有力竞争者
CLDN18.2是目前全球药企竞相布局的热门靶点，据不完全统计，全球有近百款靶向CLDN18.2的新药在研，涉及单抗、双抗、CAR-T、ADC、抗体类融合蛋白等。随着CLDN18.2靶点临床实力的逐渐凸显，越来越多的药企推动相关药物进入临床阶段。其中，国内参与者存在感强烈，信达、荣昌、奥赛康、天境、石药等企业均是CLDN18.2靶点研究的有力竞争者。
在CLDN18.2靶点上，信达生物可谓是“狂热玩家”，同时布局了4款产品，涉及单抗、双抗、ADC以及CAR-T疗法。其中，IBI343是一款靶向CLDN18.2 ADC，信达生物在2022年7月登记了一项IBI343 I期临床试验;IBI345 是一款CLDN18.2靶向的CAR-T疗法，由信达与罗氏强强联合开发，在2022年2月治疗晚期CLDN18.2阳性实体瘤的临床试验中完成首例患者给药;IBI389是一款同时靶向CD3和CLDN18.2的双特异性抗体，2023年2月，信达表示正在开展一项评估IBI389单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究;IBI360则是一款单抗，于2021年7月首次在国内获批临床，8月首次启动临床，目前也处于I期临床阶段。
荣昌生物则选择继续深入ADC赛道，RC118是其自主研发的创新型ADC产品，用于治疗CLDN18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者。2022年12月，荣昌生物宣布RC118在澳洲及中国开展的I期临床研究进展顺利，显示出良好安全性与耐受性。同月，RC118获FDA颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌(包括胃食管交界癌)和胰腺癌适应症。今年5月，荣昌生物启动一项新临床试验，联合PD-1单抗在CLDN18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I/IIa期临床研究。
康诺亚和乐普生物共同研发的CMG901则是一款CLDN18.2 ADC，由CLDN18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷一甲基澳瑞他汀 E(MMAE)构成。据悉，CMG901已于2021年3月获FDA批准开展针对胃癌和胃食管结合部腺癌I期临床试验，并于2022年4月先后获得FDA授予的孤儿药资格认定及快速通道资格。2022年9月，据CDE官网显示，拟将CMG901纳入突破性疗法，用于经一线及以上治疗失败或不能耐受的CLDN18.2阳性晚期胃癌。
2023年ASCO GI上，奥赛康也汇报了其子公司研发的靶向CLDN18.2单克隆抗体ASKB589单药和联合化疗用于晚期实体瘤患者的I/II期多中心试验最新研究成果：单药治疗中，观察到了明确的单药药效(有2例确认PR，DCR达47.6%);ASKB589联合CAPOX方案一线治疗CLDN 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者在≥6mg/kg的剂量水平下也表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
值得关注的是，除了不断收获研发成果，国内玩家在研的靶向CLDN18.2的药物还相继成为了对外授权合作的新宠，有数款药物或将在未来实现成功出海，比如石药集团开发的单抗NBL-015和ADC药物SYSA1801、天境生物的双抗TJ-CD4B、和铂医药的双抗HBM-7022和礼新医药的LM-302等。
尽管目前在全球范围内尚无CLDN18靶向的药物获批临床，但全球多项研究表明，CLDN18.2靶向药物可能成为胃癌领域继HER-2靶向药物后的明星产品。从研发进展来看，全球布局者的进度并未拉开太大差距，但竞争格局已呈现“白热化”趋势，未来的市场赢家，除了需要过硬的药物创新实力外，或许还更需要成熟的商业化能力。
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