从抗新冠到抗肿瘤，CD24靶向能否超越CD47?德琪、昂科免疫、百奥赛图等押宝！|免疫时间-肿瘤头条

　　近日，德琪医药发布公告称，其全球首创(first-in-class)的抗CD24单克隆抗体ATG-031的I期临床试验申请(IND)已获美国食品药品管理局(FDA)批准。据介绍，ATG-031是一款完全由德琪医药自主研发和开发的、全球首个在肿瘤治疗领域进入临床开发阶段的抗CD24单克隆抗体，也是其第3个在美国获批开展临床研究的产品。

　　在肿瘤微环境中，癌细胞会通过表达“别吃我”信号蛋白，来避免被免疫细胞杀伤或清除，从而实现免疫逃逸导致肿瘤发生。有明星靶点CD47珠玉在前，CD24作为另一种“别吃我”信号蛋白，被研究者认为具有能够超越前者的临床开发潜力。

展现联用PD-1/L1抑制剂潜力

　　CD24(分化抗原簇24)是一种广泛表达于多种肿瘤细胞表面的高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白，能够与巨噬细胞上的Siglec-10(唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素10)分子相互作用，释放“别吃我”信号，从而阻碍巨噬细胞的吞噬功能从而促进肿瘤的免疫逃逸，是被研究者寄予厚望的免疫调节靶点之一。

　　与同样作为“别吃我”信号蛋白的CD47分子相比，CD24具有更局限的健康组织分布和更高的肿瘤组织表达，并且不在人红细胞上表达，这使得CD24靶向疗法降低了在靶脱瘤毒性。因此靶向CD24不会产生类似CD47的血液相关副作用，具有更大的安全窗。与此同时，CD24在多种肿瘤中与PD-L1呈现差异化的表达谱，这使其未来临床上有联合PD-1/L1抑制剂的应用潜力。

　　但CD24是一个非常小并且高度糖基化的蛋白，这给抗体药物的开发带来了很大挑战。通过采取独特的抗体发现及筛选策略，德琪医药特别设计的ATG-031可通过与肿瘤细胞表面的CD24高亲和力结合并阻断CD24与在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上表达的Siglec-10受体的相互作用，强化由巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬并促进肿瘤微环境中杀伤性T细胞的浸润。

　　在2023年美国癌症研究协会年会(AACR 2023)上公布的临床前数据显示，ATG-031可以纳摩尔级别亲和力与CD24特异性结合并阻断CD24与Siglec-10的互动。此外，ATG-031可诱导皮摩尔EC50水平的高效吞噬作用，并促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子。充分的临床前数据证明了该药物具有突出的体内单药活性，这也为其这次进入临床开发阶段奠定了坚实基础。

　　这次在美获准开展的PERFORM研究是一项在晚期实体瘤或B-NHL患者中开展的首次人体、多中心、开放性I期剂量探索试验。该研究的主要目的为评估ATG-031单药的安全性和耐受性，并确定II期研究的使用剂量;次要目的为确定ATG-031的药理特性和免疫原性，评估该药物的初步疗效。德琪医药透露，计划于2024年公布该研究的首批数据。

本土创新药企擎开发大旗

　　靶向肿瘤“别吃我”信号蛋白被视为是一个非常有临床应用潜力的癌症治疗策略，但即使是“吸金”无数的CD47，其靶向疗法开发之路也并非一片坦途，这也让研究者在不断寻觅下一个更优解。而CD24作为一个新型固有免疫检查点承接了这份期待，不过当前入局的制药企业并不多。值得注意的是，本土创新药企擎起了早期CD24靶向药物开发的创新大旗。

　　CD24的发现为癌细胞“免疫逃逸”原理又补上了一块重要拼图，但这一通路最初是被确定为由组织损伤引发的炎症的负向调节途径。基于该理论，专注于癌症、炎症和自身免疫性疾病的新型免疫疗法发现和开发的广州昂科免疫(OncoImmune)，开发了一种针对先天免疫系统的研究性免疫调节剂CD24Fc，该药物在治疗新冠临床研究的积极顶线结果得到了默沙东的关注。2020年底，默沙东以4.25亿美元现金预付款收购了昂科免疫，扩充新冠产品管线。

　　OncoC4是昂科免疫创始人刘阳、郑盼在2020年OncoImmune公司被默沙东宣布收购后拆分成立的新公司，OncoC4保留了除CD24Fc之外的资产，并获得了默沙东的注资以促进其肿瘤免疫管线研发。基于对CD24的理解，昂科免疫建立了一条以CD24-Siglecs癌症免疫逃逸途径为重点的first-in-class临床前产品管线，包括工程化的癌症特异性抗CD24抗体(ONC-781)、嵌合抗原受体CAR-T(ONC-782)，T细胞参与的双特异性抗体(ONC-783)以及抗体偶联药物(ONC-784)等，当前均处于临床前研究或开发阶段。

　　同样看重CD24靶点潜力的还有宜明昂科，其布局了CD24单抗IMM47和CD24双抗IMM4701。IMM47是一款人源化IgG1 CD24单克隆抗体，体外实验研究结果表明，IMM47能够和不同肿瘤细胞表面的CD24分子高度特异性结合。同时IMM47具有强大的ADCC、ADCP及ADCT等肿瘤生长抑制活性。临床前动物体内实验研究表明，IMM47单药或者与免疫检查点药物联用均体现了强大的抗肿瘤疗效。当前，IMM47已处于pre-IND完成阶段，宜明昂科预计于今年向国家药监局和美国FDA提交IMM47的IND申请。

　　而IMM4701是一款基于“mAb-Trap”双抗平台开发的能够同时靶向CD47和CD24的双特异性分子。体外实验证实IMM4701具有阻断CD47与SIRPα、CD24与Siglec-10结合能力，激活巨噬细胞，诱导针对肿瘤细胞的吞噬。同时也具有很强的ADCC功能，直接对肿瘤细胞进行杀伤。前期体内药效实验显示IMM4701相比CD47和CD24靶点单药以及联用均具有更优的疗效。

　　此外，百奥赛图在研的CD24全人单抗BCG002项目目前也已经完成了早期的抗体发现，通过体外筛选，锁定了多个先导分子，并在小鼠体内展现了良好的抗肿瘤活性。作为一个刚刚起步的蓝海赛道，CD24靶向药物的开发虽然面临许多未知的挑战，但随着先行者探索脚步的不断延伸，或将吸引更多大型药企下场布局抢抓机遇。