肝癌一线疗法谁与争锋？恒瑞、信达对标罗氏，百济、阿斯利康另辟蹊径|免疫时间

　　近日，恒瑞医药合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向美国FDA递交卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)联合甲磺酸阿帕替尼片(VEGFR2抑制剂)一线治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的新药申请。这意味着，恒瑞医药正式加入国产 PD-1 抑制剂的出海大军。

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中国方案改变晚期肝癌一线治疗格局

　　肝癌具有高复发、高转移、高致死率的特点，是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤。根据世界卫生组织国际癌症研究所公布的“全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN)2020”，2020年全球新发肝癌患者超90万，中国患者占比近一半，其中约80%为原发性肝癌。肝细胞癌(HCC)作为肝癌的主要病理类型，在原发性肝癌中约占75%~85%。

　　此外，因肝癌起病隐匿、早期诊断率低，只有不到 30%的肝癌患者在首次诊断中适合接受根治性手术治疗。但据估计，约50-60%的HCC患者最终将接受系统治疗(靶向治疗、免疫治疗、化疗)。接受系统治疗的晚期HCC患者中位生存期约为1-1.5年，此前未发现有效的治疗方案可帮助晚期HCC患者显著延长生命。

　　据悉，此次卡瑞利珠单抗在美的上市申请主要是基于一项在13个国家/地区的95个研究中心进行的国际多中心III期CARES 310研究(NCT03764293)的积极结果。该研究共纳入543例患者，已于2022年5月达到主要终点。结果显示，与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗后能够显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)。

　　具体来看，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼的中位总生存期分别为22.1、15.2个月。此外，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼的中位无进展生存期为5.6个月 vs. 3.7个月。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组经确认的客观缓解率(ORR)为25.4%，而索拉非尼为5.9%。

　　此外，今年1月，卡瑞利珠单抗与甲磺酸阿帕替尼片的组合方案已获国家药监局批准，用于一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者，成为国内首个获批用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物的组合，为晚期肝癌患者带来了用药新选择。

　　回顾肝癌药物研发策略，免疫检查点抑制剂(ICIs)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)方案和ICI联合抗血管内皮生长因子(VEGFR)单抗方案均取得过一定成效。然而，在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(“双艾”)疗法出现前，多项ICI联合TKI的临床探索折戟沉沙，为肝癌新疗法的开发蒙上一层迷雾。“双艾”疗法的横空出世，首次证实了PD-1抑制剂联合小分子TKI的疗效可超越单纯TKI，为患者带来明显获益。

　　从CARES-310研究数据来看，“双艾”疗法可以显著延长肝癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，其mOS为22.1个月，达到接近两年的水平，对于中晚期肝癌患者是极大的生存获益提升，可谓是“突破之举”。而在转化治疗方面，CARES-310研究结果提示，“双艾”方案可使超过25%患者肿瘤发生明显缩小，为部分中晚期不可切除肝癌患者赢得可手术机会，带来根治的可能性，同样意义重大。

多种组合方案全速前进

　　2007年，索拉非尼成为肝癌领域首个获批的一线治疗靶向药物;2018年后，更多靶向药物陆续上市。近年来，随着研究者对肿瘤免疫学的探索持续深入，ICIs的临床应用开辟了肿瘤治疗的新局面，以ICIs为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中也不断获得新的突破。

　　涉及的ICIs包括程序性死亡蛋白-1(PD-1)抗体、程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体等。其中PD-1 抗体包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、派安普利单抗等;PD-L1抗体包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、恩沃利单抗等;CTLA-4抗体包括伊匹木单抗和替西木单抗。

　　免疫治疗和抗血管治疗是一个名声在外的治疗联合方案，这也是科学家们对肝癌发生机制的探索而达成的共识：血管生成过程其本身就是引发肝癌的一个很重要的病因。由于血管生成的增强，同时也增加了对于肝癌免疫微环境的转化，即血管生成可以导致免疫抑制环境的形成。免疫抑制性微环境实际上是可逆转的，其中一个方法，就是通过抗血管生成抑制剂和PD1抗体联合应用。

　　在这一方面，信达生物启动的ORIENT-32 研究是一项比较达伯舒(信迪利单抗注射液)联合达攸同(贝伐珠单抗注射液)(“双达”组合)与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性的随机、对照、开放的多中心 III 期临床研究(NCT03794440)。结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组(NE vs.10.4个月)。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险，该方案的获批也使得信迪利单抗成为首个获批肝癌一线的国产PD-1，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。

　　异曲同工的还有罗氏布局的“T+A”免疫联合疗法(阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗)。IMbrave 150研究是一项国际多中心III期临床研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期(mOS)可达到19.2个月，中位无疾病进展期(mPFS)达到6.9个月，客观缓解率(ORR)为30%。在中国亚组人群更具疗效优势，联合治疗组OS达到24.0个月。基于该研究，美国FDA和中国国家药品监督管理局(NMPA)分别于2020年5月和10月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌。

　　而在免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)方面，BMS开展的Study 117研究(仑伐替尼联合纳武利尤单抗)及默沙东开展的Keynote 524研究(仑伐替尼联合帕博利珠单抗)均证实ICIs联合仑伐替尼在一线治疗中有较好的肿瘤应答。其中，Keynote 524研究结果显示，基于mRECIST和RECIST v1.1标准的客观缓解率分别达到46.0%和36.0%，mPFS分别为9.3个月和8.6个月，mOS为22个月。

　　双免疫联合治疗方面，阿斯利康开展的HIMALAYA研究是全球多中心、开放III期研究，既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌受试者接受替西木单抗联合度伐利尤单抗双免疫治疗，ORR为 20.1%(基于RECIST v1.1)，mPFS达到3.8个月，OS达到16.4个月。2022 CSCO肝癌指南将度伐利尤单抗联合替西木单抗(STRIDE 方案)作为I级专家推荐。

　　备受关注的还有百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药疗法。替雷利珠单抗的III期RATIONALE 301研究证实了，在不可切除肝癌一线治疗中替雷利珠单抗OS不劣于索拉非尼，mOS分别为15.9、14.1个月(HR=0.85，P=0.0398)， OS未满足优效性检验，mPFS分别为2.1、3.4个月，ORR分别为14.3%、5.4%。