“别吃我”靶点再泛涟漪！辉瑞国内推临床，信达、天境领衔开发

　　根据国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示，由辉瑞开发的1类新药PF-07901801注射液近日获得临床试验默示许可，拟开发的适应症为治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者。

　　公开资料显示，PF-07901801是一款在研的CD47-SIRPα融合蛋白，最初由Trillium Therapeutics开发。2021年8月，辉瑞斥资约22.6亿美元收购Trillium Therapeutics，从而获得后者阻断CD47-SIRPα信号通路的两款在研疗法TTI-622(PF-07901801的原研发代号)和TTI-621，高调进军这一热门赛道。

　　在后PD-(L)1时代，科学家和研究者仍在持之以恒地追踪下一个能够接棒的潜力靶点，CD47靶点便是其中饱受关注的对象之一。凭借独特优势，CD47靶点在新一代肿瘤免疫治疗中占据重要位置。但该靶点的临床开发一波三折，目前仍未有药企收获成功。作为大手笔入局的后来者，辉瑞将开发方向对准了血液系统恶性肿瘤，这会否成为其成功逆袭的起点?

　　01肿瘤免疫治疗的“明日之子”

　　CD47也叫整合素相关蛋白(IAP)，除表达于正常组织(包括红细胞)外，还在多种血液瘤和实体瘤细胞中过表达。健康细胞通过与吞噬细胞表面SIRPα连接释放“不要吃我”信号，阻止巨噬细胞吞噬作用，但癌细胞也会借此逃过免疫系统监视。多项研究发现，抑制或阻断癌细胞中CD47-SIRPα信号通路，便可以促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，最终限制和破坏肿瘤生长，这也让该通路成为目前最有开发前景的肿瘤免疫靶点之一。

　　辉瑞开发的PF-07901801是一种重组融合蛋白，由抗体的Fc区和SIRPα蛋白的工程变体组成。该药旨在阻断CD47-SIRPα相互作用，促进巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。此外，该药IgG的Fc端通过与巨噬细胞表面的FcγR受体结合，还能够提供“吃我”的信号，促进巨噬细胞的抗癌活性。

　　值得注意的是，CD47靶向药物在促进巨噬细胞攻击肿瘤细胞的同时，也会与正常红细胞结合从而引起血液学副作用，如严重贫血，这使得CD47靶向药物作为癌症治疗手段的研发和临床应用受到阻碍。但辉瑞这款融合蛋白疗法的创新之处在于，其几乎不和正常的血红细胞结合，从而降低了阻断CD47带来的贫血风险，并且由于不会在与肿瘤细胞结合之前就先被血红细胞捕捉到，该产品可能只需要更低的剂量就可以达到治疗效果。

　　Trillium Therapeutics此前已经开展了相关的临床研究，证实了其在研的这两款产品单药治疗复发性或难治性淋巴恶性肿瘤的活性，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和其他淋巴恶性肿瘤。截至2021年7月26日，30例缓解可评估患者的PF-07901801临床1期数据显示，强化预治疗患者出现深度和持久缓解，包括2例完全缓解(CR)，1例持续时间超过114周，并且持续缓解。

　　根据ClinicalTrials官网，辉瑞正在针对PF-07901801开展两项临床研究，包括：一项1期临床研究，评价该产品治疗淋巴瘤或多发性骨髓瘤的安全性和耐受性;以及一项1b/2期临床研究，研究该产品联合抗CD19抗体tafasitamab和来那度胺治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性。辉瑞的PF-07901801能否后来居上，仍需要进一步的研究来全面评估。

　　02研发过程充满戏剧性

　　事实上，CD47靶点的研发过程充满了戏剧性，领拓者新基药业暂停了相关试验曾让该靶点蒙上厚厚的阴影，但在抗病毒药物巨头吉利德以49亿美金的价格收购龙头公司FortySeven强势布局后，该靶点受到的关注又开始逐渐增多。而在国内，信达生物、天境生物、宜明昂科等本土创新药企也走在了研发前列。

　　IBI188是信达生物自主研发的IgG4型重组全人源抗CD47单克隆抗体，其能够有效抑制CD47与巨噬细胞表面SIRPα结合，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用以达到抗肿瘤作用。在2022年美国血液病学年会(ASH)上，信达生物公布了IBI188治疗一线初诊中高危骨髓增生异常综合征(MDS)的1b期临床数据更新。研究结果显示，在接受超过6个周期治疗的30例受试者中，客观缓解率(ORR)为100%(30/30)，完全缓解率(CRR)为63.3%(19/30)。

　　来佐利单抗是天境生物开发的一款独特的CD47抗体，其能有效地靶向肿瘤细胞，同时将对红细胞产生的不良影响降至最低，从而可避免严重贫血，目前已开启3期临床。同样是在2022年ASH大会上，天境生物分享了来佐利单抗与阿扎胞苷联用治疗骨髓增生异常综合征2期临床试验的生物标志物数据分析结果，以及来佐利单抗和靶向CD38的菲泽妥单抗联合治疗高危多发性骨髓瘤(HR-MDS)的研究数据。

　　结果显示，来佐利单抗和阿扎胞苷联合治疗可以诱导肿瘤细胞的钙网蛋白表达上调，并且基线期骨髓中巨噬细胞数量和CD8/Treg比例与临床疗效呈正相关，提示肿瘤促吞信号的激活和效应细胞的数量对于联合治疗的效果具有重要作用。而与靶向CD38的菲泽妥单抗联合治疗HR-MDS的研究数据显示，HR-MDS细胞对于达雷妥尤单抗或菲泽妥单抗等CD38抗体单药治疗不敏感，而来佐利单抗和菲泽妥单抗联合治疗可以有效增强对于这类骨髓瘤细胞的体外抗体依赖的吞噬活性以及体内抗肿瘤效果。

　　IMM01是近日刚刚向港交所递交IPO申请的宜明昂科核心产品之一，也是一款具有IgG1-Fc区域的SIRPα-Fc融合蛋白。IMM01的双重作用机制与辉瑞的PF-07901801基本相同，其CD47结合结构域经过特别改造能够使避免与人体红细胞结合。凭借该分子设计，该产品表现出良好的安全性并证实其有效激活巨噬细胞的能力。目前，IMM01正被开发用于与其他药物联用治疗多种血液肿瘤和实体瘤，临床试验最快进展至1b/2期阶段。

　　值得注意的是，基于对有关CD47-SIRPα相互作用及其与其他肿瘤靶点或免疫检查点潜在协同作用的生物学机制的理解，宜明昂科构建了一条围绕CD47靶点兼具良好的安全性和有效性的差异化产品组合。除上述的SIRPα-Fc融合蛋白IMM01外，宜明昂科还开发了同时靶向CD47和CD20的双特异性分子IMM0306、针对CD47与HER2的双靶点特异性分子IMM2902、以及CD47/PD-L1双特异性分子IMM2520，均处于临床早期阶段。