BTK抑制剂竞品辈出 | 免疫时间

　　Bruton酪氨酸激酶( BTK)是一种非受体酪氨酸激酶，在正常和恶性B淋巴细胞的B细胞抗原受体( BCR )和其他细胞表面受体的信号传导中起重要作用。BCR信号传导在次级淋巴器官中被激活，推动恶性B细胞的繁殖，这其中就包括慢性淋巴细胞白血病( CLL )细胞。

　　过去十年来,BTK抑制剂越来越多地取代以化疗为基础的治疗方案，尤其是在对CLL和套细胞淋巴瘤( MCL )患者的治疗中，BTK抑制剂尤其有效，不过，它们也被批准用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、边缘区淋巴瘤以及慢性移植物抗宿主病。然而，长期使用BTK抑制剂费用高昂，并且可能因为毒性和耐药性的出现而使病情复杂化。

　　目前市场上有5款BTK抑制剂，均通过共价结合的方式与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆结合， 达到抑制BTK酶活性的目的。2013年11月，艾伯维和强生的Imbruvica(伊布替尼， ibrutinib )成为全球首款上市的BTK抑制剂。自2017年以来，全球陆续有4款BTK抑制剂获批，分别是：阿斯利康的Calquence(阿卡替尼，acalabrutinib，2017年10月)、百济神州的Brukinsa (泽布替尼，zanubrutinib，2019年11 月)、小野制药的Velexbru( tirabrutinib，2020年3月)、诺诚健华的宜诺凯(orelabrutinib，奥布替尼，2020年12月)。除伊布替尼以外，其余4款均属于第二代BTK抑制剂。五款药物都在全力争夺新诊断患者的市场份额，主要针对CLL/SLL患者。其中Velexbru主要在日本市场销售，其余4款药物都获得了美国FDA的批准。

　　2021年，全球BTK抑制剂规模超过了110亿美元。伊布替尼在市场上仍然独占鳌头，销售额突破90亿美元，但该药的增长速度明显放缓，一方面是没有新适应症获批，另一方面是来自阿卡替尼和泽布替尼的竞争。阿卡替尼和泽布替尼销售额在2021年分别达到了12.38亿美元和2.18亿美元。其中，泽布替尼在我国国内销售1.012亿美元，几乎占全球销售额的一半。2021年，小野制药的Velexbru以及诺诚健华的奥布替尼分别只在日本和中国上市销售。当年，奥布替尼实现销售收入2.41亿元人民币。

　　第一代BTK抑制剂对BTK选择性较差，存在脱靶效应，并造成许多不良反应。第二代BTK抑制剂提高了选择性，减轻了脱靶敚应，但肿瘤细胞耐药突变等情况仍未得到彻底的改善。原因主要在于,这些BTK抑制剂大多采用共价抑制的机制，当患者产生耐药性突变后，它们就无法与BTK共价结合，无法对靶点产生完全抑制。

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　　内外资潜力看涨

　　1礼来另辟路径

　　为此，市场呼唤新一代非共价结合的BTK抑制剂，以有效克服上一代产品中出现的耐药现象。与市场上现有药物相比，礼来一种新的BTK抑制剂候选药物pirtobrutinib采用了不同的结构，意图寻求一种独特的治疗场景。

　　当前上市销售的几款产品均为共价BTK抑制剂，这些药物以不可逆的方式阻断BTK，这意味着它们无法继续用于那些使用另外一种药物治疗遭遇失败的患者。作为一种非共价的、可逆的BTK抑制剂，pirtobrutinib能让那些使用过BTK抑制剂治疗的患者重新激发持久的治疗反应。

　　今年12月上旬美国血液学会(ASH)召开的2022年年会上，礼来公布了pirtobrutinib 在先前用于治疗CLL/SLL和MCL中的最新研究 数据，以及针对华氏巨球蛋白血症( WM)和Richter转化患者的首次大规模研究情况：

　　在I/I期BRUIN试验中，247名先前接受过治疗的CLL/SLL患者使用pirtobrutinib 后82.2%肿瘤缩小。这些患者此前都接受过一种BTK抑制剂治疗，平均尝试过3种治疗方法。在100名曾经使用过1种BTK抑制剂和1种BCL2抑制剂(如艾伯维/罗氏的Venclexta)的患者中，对他们中位随访18.2个月之后发现，pirtobrutinib的治疗缓解率为79%。这一组患者平均尝试过5种治疗方法。

　　在规模更大的一组试验中，pirtobrutinib可以让患者无疾病进展的平均存活时间达到19.6个月，对接受过BTK/BCL2抑制剂治疗的一组患者来说，平均存活时间为16.8个月。

　　根据ASH2022年会上公布的数据，参与BRUIN试验的MCL患者中，pirtobrutinib在既往接受过BTK抑制剂治疗的患者中的总体缓解率为57.8%;在未接受过BTK抑制剂治疗的患者中的总体缓解率为85.7%。FDA预计将在明年1月对该药拟用于MCL的治疗用途做出决定。

　　与共价BTK抑制剂相比，非共价可逆BTK药物可能更加具有安全性。在参与I/II期BRUIN研究的所有给药患者(其中包括MCL和其他给药患者)中，3.4%的患者发生了与治疗相关，的高血压，其中0.6%为3级或以上;0.8%的患者 发生了与治疗相关的房颤和房扑，其中0.1%为3级或以上。总体上，20名患者(占比2.6%)由于出现与治疗相关的副作用而停药。

　　除了I/II期BRUIN研究以外，礼来还启动了4项仅针对CLL的随机III期研究。其中BRUIN-CLL-321即将得出研究结果，该研究比较了pirtobrutinib单一疗法与使用BTK抑制剂之后的患者所做的治疗选择;还有一项研究是pirtobrutinib和伊布替尼之间的头对头研究。

　　2百济神州蓄势

　　作为一款完全由百济神州自主开发的小分子BTK抑制剂，泽布替尼是首款获FDA批准的中国本土抗癌新药、中国首个自主创新BTK抑制剂。

　　根据在ASH 2022 年会上公布的数据，在一项头对头的巫期试验中，泽布替尼用于既往接受过治疗的CLL和SLL患者时的疗效击败了伊布替尼。这对艾伯维和强生这只重磅炸弹级抗癌药物来说是有力威胁。

　　一个独立数据审查委员会发现，与伊布替尼相比，百济神州的这只药物将肿瘤进展或死亡风险降低了35%，超过了伊布替尼。研究人员所做的一项分析报告了相同的统计值。

　　独立数据审查委员会发现，使用伊布替尼的患者平均35个月没有发生疾病进展。相比之下，泽布替尼组患者的中位无进展生存期(PFS)尚未到达，这意味着，超过一半的患者在数据截止时仍然活着，且无疾病进展。

　　在PFS方面取得最新胜利之前，泽布替尼在同一项I期ALPINE试验中的肿瘤缓解率超过了伊布替尼(86.2%对75.7%),这加大了泽布替尼是比第一代BTK抑制剂伊布替尼有更好疗效的分量。

　　由于阿斯利康的竞争性BTK药物阿卡替尼此前仅显示出对伊布替尼的疗效非劣效性，泽布替尼现在无疑是第一个在硬性疗效终点上超过伊布替尼的BTK抑制剂。

　　2022年10月，当百济神州宣布试验取得成功时，硅谷银行证券(SVB Securities)分 析师An-drew Berens 预计，泽布替尼在2030年的销售额将达到36亿美元，其中28亿美元来自中国以外市场。

　　3小结

　　根据Frost&Sullivan发表的分析报告，随着肿瘤患者人数的增加以及适应症的不断扩大，2025年全球BTK市场规模有望达到200亿美元，2030年有望达到261亿美元。

　　另有数据统计，现阶段全球有20多款BTK抑制剂在研，其中多款进入III期临床试验阶段。该领域的研发除了非共价BTK抑制剂，还出现了BTK靶向蛋白降解剂。海思科新闻稿中提到，该公司HSK29116是中国首款、全球第二款进入临床研究的BTK靶向蛋白降解剂。百济神州的BGB-16673则是国内第二款、全球第三款获批临床的BTK靶向蛋白降解剂。未来，BTK抑制剂有望在血液肿瘤和自身免疫疾病治疗领域大展身手。