卫健委文件更新！新型抗肿瘤药物临床应用迎新规范 | 免疫时间

　　在2022年的最后一个工作日，国家卫生健康委印发了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2022年版)》，旨在进一步规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤治疗的合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益。

　　新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物，二者已成为临床应用增长最快的抗肿瘤药物种类。但由于面临着临床应用不合理的严峻现状，国家卫生健康委自2018年起便组织国家卫生健康委合理用药专家委员会每年牵头制定《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》(下称《指导原则》)，被视为国内各级医院、各专科规范化使用各种新型抗肿瘤药物的“标杆文件”。

　　2022版《指导原则》仍由两部分组成，第一部分是新型抗肿瘤药物临床应用基本原则，依旧涵盖病理组织学确诊、靶点检测、严格遵循适应证、体现患者治疗价值、特殊情况下的药物合理使用等。不过，指导原则也新增了部分关键词。例如在抗肿瘤药物临床应用需考虑要素中，除原有的药物可及性、患者治疗意愿、疾病预后外，亦纳入用药安全性这一大要素;而评判抗肿瘤药物临床应用是否合理，除基于有无抗肿瘤药物应用指征外，也新提要综合考量安全性、有效性、经济性及适当性。

　　第二部分则是各系统肿瘤的药物临床应用指导原则，共涉及呼吸、消化、血液、泌尿、乳腺、皮肤、骨与软组织、头颈部、生殖这九大类肿瘤用药，涵盖33个瘤种，涉及103种通用名药品。与旧版相比，2022版《指导原则》涵盖的肿瘤大类没有发生变化，但瘤种和通用名药物分别新增了6个和26种，并且有多款药品新增适应症。在附表中，还新增了不同器官重启免疫治疗注意事项和一般原则，这部分来源于《NCCN免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南(2022年)》。

　　除上述要点外，本文亦对新旧两版指导原则进行对照梳理，以呈现其中亮点，为业界提供参考。

　　01新增六大瘤种

　　在前一版基础上，2022版《指导原则》新增了高度微卫星不稳定型实体瘤、NTRK融合实体瘤、胆管癌、基底细胞癌、实体瘤骨转移、宫颈癌这六大瘤种，意味着这些细分治疗领域在过去一年中迎来了对应的新型抗肿瘤药物，取得突破性进展。

　　以抗PD-(L)1单抗为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)给多个瘤种的临床治疗带来了革命性的变化，显著提高客观疗效，改善患者生存质量。近年来，研究者将这类药物的开发方向对准了微卫星不稳定型实体瘤。微卫星是基因中的一类短串联重复DNA序列，在DNA复制时插入或缺失引起微卫星序列长度的改变，被称为微卫星不稳定(MSI)。

　　大量研究表明，MSI与肿瘤的发生密切相关。在临床实践中，MSI已成为部分实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要生物标志物。在MSI的分类中，2种或2种以上位点改变被称为微卫星高度不稳定(MSI-H)，常见于子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等瘤种，此类患者通常对于ICI有较高的应答率，抗PD-(L)1单抗作为重要的免疫抑制分子对于MSI-H特征型实体瘤患者具有较好的治疗效果。

　　据统计，中国每年新发MSI-H肿瘤患者逾30万，其中部分患者缺乏有效治疗。2021年11月，思路迪与康宁杰瑞、先声药业共同宣布，三方战略合作的PD-L1单域抗体恩沃利单抗正式获得NMPA批准上市，成为全球首个获准上市的皮下注射PD-L1抗体药物，其适应症正是MSI-H或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤;随后在2022年3月，百济神州开发的替雷利珠单抗、复宏汉霖开发的斯鲁利单抗两款PD-1抑制剂先后获批这一适应症。

　　针对神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合实体瘤、由拜耳研发的拉罗替尼同样备受业界关注。作为一款NTRK基因融合抑制剂，拉罗替尼是全球首个不限肿瘤的精准靶向治疗药物，其胶囊剂型和口服溶液分别在2022年4月和6月在国内获批上市。2022ASCO年会公布了拉罗替尼治疗26例NTRK基因融合肺癌患者临床试验汇总数据，分析显示，该药物客观缓解率(ORR)高达83%，2年PFS率67%，中位总生存期(OS)超过40个月。

　　宫颈癌领域新添的新型抗肿瘤药物亦同样瞩目。中国的宫颈癌发病人数高居全球第二位，2020年新发病例超过11万。对于一线含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌，目前并无标准治疗，化疗是临床常用的治疗方案，但疗效有限且毒性明显。2022年6月，康方生物开发的全球首创肿瘤免疫治疗新药PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗正式获得NMPA的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。临床研究显示，该药物治疗复发或转移性宫颈癌全人群患者的中位总生存期达17.51个月，比国内已获批疗法延长8-13个月时间。

　　02血液肿瘤用药新增最多

　　凭借着庞大的患者基数，呼吸系统肿瘤仍是纳入最多新型抗肿瘤药物的治疗领域，2022版《指导原则》增加了6款，达到了32款，其中包括了布格替尼、洛拉替尼、恩曲替尼、舒格利单抗这四款新的治疗“武器”。

　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)是一种比较少见而凶险的亚型，我国每年新发病例数接近3.5万例。这类患者普遍存在平均发病年龄较低，并普遍伴有脑转移发生率高的困境。数据显示，30%的ALK阳性晚期NSCLC患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。因此，控制和预防脑转移是ALK阳性晚期NSCLC临床治疗的重点和难点。

　　武田的布格替尼和辉瑞的洛拉替尼分别属于靶向ALK突变的二、三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在2022年先后获批用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗。这两款药物均能够有选择性地结合ALK驱动基因变异的产物，阻断下游信号通路，组织癌细胞的激活与传递，从而达到抑制癌细胞生长和增殖的效果，起到精准抗癌作用。例如，洛拉替尼能使癌症患者病情进展或死亡风险下降72%，布格替尼对于基线有脑转移的患者确认ORR为78%。

　　而血液系统肿瘤用药是2022版《指导原则》新增药物数量最多的领域，包括奥雷巴替尼、奥布替尼、艾伏尼布、派安普利单抗、奥妥珠单抗等在内的8款“新面孔”药物加入，让其对应的新型抗肿瘤药物阵容扩充至29款，这也从侧面说明近些年血液系统肿瘤的临床研究进展迅速。

　　其中，亚盛医药开发的、针对伴有T315I突变慢粒的奥雷巴替尼表现抢眼，其临床进展已连续第五年被美国血液学会(ASH)年会选为口头报告。在2022年召开的第64届ASH年会上，奥雷巴替尼三项入选口头报告的研究分别介绍了其治疗T315I突变耐药慢粒患者的关键II期注册临床研究的最新数据，和其用于中国慢粒耐药患者的5年长期随访数据(I期临床研究)，以及其在中国以外的慢粒和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者中的安全性、有效性和药代动力学(PK)特征。

　　乳腺癌领域新增的戈沙妥珠单抗也是2022年异常吸睛的明星抗癌药。戈沙妥珠单抗是全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的ADC药物(抗体偶联药物)，原由云顶新耀从Immunomedics公司引进而后又退还独家权益。该药的靶点Trop-2受体是一种在许多类型肿瘤(包括超过90%的乳腺癌和膀胱癌)中均过度表达的细胞表面抗原，戈沙妥珠单抗专门有一个可与有效载荷拓扑异构酶I抑制剂SN-38相连的可水解连接子，这种独特的设计保证了在Trop-2表达细胞和邻近微环境中的有效活性。

　　多项临床研究证实，针对二线及以上转移性三阴性乳腺癌患者，与单药化疗相比，戈沙妥珠单抗可显著改善患者的ORR、PFS、OS等临床指标。对于内分泌(包括CDK4/6抑制剂)和化疗经治的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，TROPiCS-02研究结果显示戈沙妥珠单抗临床获益显著优于单药化疗。2022年6月，戈沙妥珠单抗获NMPA批准上市，用于转移性三阴性乳腺癌的二线治疗。

　　业界普遍认为，大量新型抗肿瘤药物涌上市场，在丰富临床治疗选择的同时，也给临床医生带来了最优选择的困扰。但规范合理地应用抗肿瘤药物始终是肿瘤治疗的关键，新版《指导原则》将继续为具体的临床实践提供循证方法和科学程序，为肿瘤患者保驾护航。