食管癌免疫治疗全线出击！谁将抢占下一制高点？ |免疫时间

　　近日，基石药业宣布，其开发的抗PD-L1单克隆抗体择捷美(舒格利单抗注射液)联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌(ESCC)的临床研究(GEMSTONE-304)达到主要研究终点。随着未来该适应症的获批，基石药业也将加入国内食管癌免疫治疗的激烈角逐中。

　　有望丰富食管癌治疗选择

　　食管癌是常见的消化道肿瘤，全球每年约有30万人死于该恶性疾病。食管癌的发病率和死亡率各国差异很大，我国是食管癌高发的地区之一，每年平均约15万人因此死亡。世卫组织公布的癌症数据显示，食管癌的全球发病率位居所有恶性肿瘤第8位，死亡率居第6位;而在我国，食管癌发病率在所有恶性肿瘤中排第6位，死亡率排第4位。

　　我国食管癌的主要病理类型为鳞状细胞癌，早期以手术治疗为主，然而多数患者会出现术后复发转移，导致预后不佳。对于晚期食管鳞状细胞癌的一线治疗，数十年来一直以化疗为主，不过疗效一直不尽人意。据了解，晚期患者接受化疗后的客观有效率仅为40%-60%，且在一线治疗失败后，中位总生存期(mOS)仅5-10个月，患者亟需更为有效的治疗手段。

　　舒格利单抗是由基石药业开发的一种天然G型免疫球蛋白4(IgG4)单抗药物，在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险较低。此前的1b期研究显示，舒格利单抗联合FP化疗方案(氟尿嘧啶+顺铂)作为一线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率达到67.6%(25/37)，疾病控制率达到89.2%，且缓解可持续。

　　此次达到主要终点的GEMSTONE-304研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的3期注册性临床试验，旨在评估舒格利单抗联合FP化疗方案作为一线治疗无法手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的疗效和安全性。该试验的主要研究终点为盲态独立中心审阅委员会(BICR)评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，次要研究终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的客观缓解率(ORR)及缓解持续时间(DoR)等。

　　研究结果显示，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗明显改善BICR评估的PFS和总生存期OS，差异具有统计学显著性与临床意义。安全性与既往报道的舒格利单抗相关临床研究结果一致，未发现新的安全性信号。

　　GEMSTONE-304研究主要研究者、同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授认为，此次GEMSTONE-304研究取得成功，表明舒格利单抗联合化疗在一线治疗食管鳞癌中表现出了良好的抗肿瘤活性，且安全性良好。

　　PD-(L)1单抗作为免疫检查点抑制剂，通过抑制免疫细胞上的免疫检查点与肿瘤配体结合，消除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，从而活化机体免疫细胞，并对肿瘤细胞进行识别和杀伤。与传统疗法相比，PD-(L)1药物具备有效时间持久、抗癌谱广等优点。

　　有业内专家表示，随着免疫治疗临床研究的深入开展，“免疫治疗+化疗+根治性”手术可使食管癌患者获得较高的缓解率。据统计，除了舒格利单抗，国产 PD-1 抑制剂第一梯队(卡瑞利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗)和进口的 PD-1 抑制剂(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)均在国内获批了食管癌适应症。

　　中外玩家试图多维度破局

　　食管癌是具有中国特色的消化道领域恶性肿瘤。在临床中，约70%食管癌患者在疾病初诊时已发展为局部晚期或有远处转移，即使在可手术的食管癌中，50%~60%的患者在术后会复发或发生远处转移。面对食管癌治疗领域存在的未被满足需求，PD-(L)1玩家们正在试图从新辅助治疗、辅助治疗等多维度破局。

　　卡瑞利珠单抗——ESPRIT 研究

　　恒瑞医药开发的卡瑞利珠单抗是首个在国内开展食管癌临床研究的国产PD-1，其晚期食管癌一线/二线治疗适应症已在国内正式获批，新辅助治疗正成为该款药物在这一领域新的目标方向。ESPRIT研究是一项卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的单臂、开放、探索性 2 期临床研究，旨在探讨卡瑞利珠单抗联合化疗(紫杉醇和铂类)在 ESCC 新辅助治疗中的疗效和安全性。

　　2021年ESMO免疫肿瘤学大会报告的结果显示，从 2020 年 6 月到 2021 年 8 月，该研究共招募了 48 名中位年龄为 62 岁的患者。30 例患者可供疗效分析，其中 1 例完全缓解，19 例部分缓解，10 例病情稳定。ORR为 66.67%，DCR为 100%。在疗效评价的患者中，3 例患者在肿瘤明显缩小后选择放疗作为根治方法。3 例患者放弃手术。4 例患者尚未接受手术。其余 20 名患者完成了手术，7 名患者(35%)达到了 pCR。

　　替雷利珠单抗——TD-NICE 研究

　　百济神州开发的替雷利珠单抗是目前国内上市 PD-1 单抗中获批适应症最多、纳入国家医保药品目录适应症最多的药物，2022年4月已在国获批ESCC二线治疗，同月其联合化疗治疗一线晚期ESCC的全球3期临床试验达到主要终点。

　　替雷利珠单抗同样也在拓展食管癌领域的应用边界。据ESMO免疫肿瘤学大会报道，TD-NICE研究共招募了 45 名可切除 ESCC 的初治患者，接受替雷利珠单抗联合(卡铂和紫杉醇)治疗，结果显示：36 名患者接受了手术，35 名患者接受了 R0 切除术。9 次手术取消的原因包括合并症(n = 1)、不良事件(AE)(n = 2)、疾病进展(n = 2)和患者排斥反应(症状改善，n = 4)。MPR和 pCR率分别为 72%(26/36)和 50%(18/36)。75%(27/36)的患者出现降期。实现降期的患者比未降期的患者具有显著更高的 MPR 和 pCR。

　　TD-NICE 研究表明， 替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗显示出对可切除 ESCC 的有希望的抗肿瘤活性， 具有高 MPR、pCR 和 R0 切除率， 以及可接受的耐受性。

　　纳武利尤单抗——CheckMate-577 研究

　　2022年6月，基于 CheckMate-577 研究，BMS的纳武利尤单抗(O药)食管癌辅助治疗适应症获批，成为首个获批辅助治疗食管癌的PD-(L)1抑制剂。

　　CheckMate-577 是一项全球大型3期、随机、多中心、双盲临床研究。据 14 个月的随访数据，该研究主要终点结果显示：O药相比对照组，可使术后患者的 DFS 翻倍，达 22.4个月 (对照组为 10.4 个月);患者不论 PD-L1 表达状态、组织学分型均可获益。在中国高发的ESCC 患者中，观察到 DFS 获益更大的趋势：O药组ESCC 患者的中位 DFS 达 29.7 个月，对照组仅为 10.6 个月 。研究探索性终点结果显示，O药可使患者 DMFS 接近翻倍，达 29.4 个月(对照组为 16.6 个月)。

　　CheckMate-577 是免疫治疗在食管癌辅助治疗中的首个重大突破，证实O药可延长患者中位 DFS 至翻倍、中位 DMFS 近 30 个月，且不影响生活质量，对改善患者术后生存意义重大。

　　值得一提的是，纳武利尤单抗还同时获批了晚期食管癌一线治疗适应症。CheckMate-648 是迄今开展的纳入ESCC患者数量最多的免疫治疗3期研究，通过与单纯化疗相比，旨在评估O药联合化疗，或O药联合 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗用于晚期ESCC患者一线治疗的疗效与安全性。

　　研究结果显示，在所有随机人群中，O药联合化疗对比单纯化疗可显著改善患者 OS。O药联合化疗组还显示出具有临床意义的 ORR 改善，O药联合化疗组的 ORR 为 47%，单独化疗组为 27%，中位 OS 为 13.2个月，单独化疗组为 10.7个月。

　　据统计，在2021年医保谈判前，食管癌领域获批的PD-(L)1药物仅有卡瑞利珠单抗在晚期食管癌二线治疗适应症符合资格，这也让该药物在这轮医保谈判中顺利突围。但在2022年，从“OK双雄”到国产“四大天王”均在食管癌领域实现了突破。晚期食管癌一线治疗竞争异常激烈，除了替雷利珠单抗外，其他的PD-1均获得了晚期食管癌一线治疗的适应症及医保谈判资格。

　　从现实情况来看，诸多免疫疗法均在食管癌研究上取得阳性结果，这也充分证明了免疫检查点抑制剂在食管癌中的确切疗效和治疗地位。2022年的医保谈判已经落下帷幕，尽管最终结果未出，但随着相关药物适应症纳入医保及价格的进一步下调，免疫治疗方案必将惠及更多的患者。