K药一线胆道癌告捷！默沙东、阿斯利康、康宁杰瑞打响细分升级战| 免疫时间-肿瘤头条

　　近日，默沙东对外宣布了KEYNOTE-966 Ⅲ期试验的积极结果，这项临床研究旨在评估抗PD-1单抗KEYTRUDA(下称“K药”)联用标准护理化疗(吉西他滨和顺铂)一线治疗晚期或不可切除胆道癌(BTC)患者的疗效与安全性。在该试验的最终分析中，与单独化疗相比，该联用方案首次证明患者的总生存期(OS)具有统计学意义和临床意义的改善。

　　值得注意的是，这是K药在胆道癌领域首项顺利完成且取得阳性结果的Ⅲ期临床研究。据默沙东透露，K药在该试验中的安全性与之前报道的研究中观察到的一致，详细的数据结果将在即将举行的医学会议上公布，并将提交给监管机构。

　　01PD-1/L1抑制剂跻身一线治疗

　　BTC起源于胆道系统的上皮细胞，是发生在胆管和胆囊中的一组罕见的侵袭性癌症。但需要强调的是，胆道癌也是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌，占所有肝癌的15%。据估计，全球每年约有21.1万例BTC新诊断病例和17.4万例BTC死亡病例。BTC在中国和东南亚国家更为常见，其发病率在西方国家呈上升趋势。

　　由于影响胆管和胆囊的早期BTC通常没有明显的症状，这也让BTC最常在50至70岁之间的老年人中被诊断出来，并且约有70%的BTC患者在诊断时已是晚期。但受治疗选择局限，BTC患者长期面临着预后不佳的问题，五年生存率估计仅在5%至15%之间。吉西他滨和顺铂组成的化疗方案(GP方案)是晚期或转移性BTC患者十余年来保持不变的一线护理标准，但有限的临床获益凸显了这类患者亟需创新治疗方案的急切。

　　肿瘤免疫治疗近年来在诸多实体瘤领域均取得革命性突破，但在BTC领域进展缓慢。不过，这般困局被阿斯利康的抗PD-L1单抗英飞凡(度伐利尤单抗)在去年率先打破。

　　2022年9月，基于Ⅲ期临床研究TOPAZ-1展现出的死亡风险降低20%、25%患者在两年后仍然存活等积极数据，该药在美国获批用于联合GP方案治疗患有局部晚期或转移性BTC的成年患者，这也是针对晚期BTC患者首个获得监管机构批准的免疫治疗方案。此前，也是基于该项研究数据，NCCN肿瘤学临床实践指南亦将度伐利尤单抗联合化疗作为局部晚期或转移性BTC一线治疗的1类优选方案纳入其中。

　　作为默沙东潜心打造的新一代“药王”，K药广泛的临床开发计划中显然不会错过存在未尽之需的肝胆癌领域。根据肿瘤反应率和反应持久性，K药早在2018年11月便获美国FDA加速批准，适用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。而这次涉及胆道癌的KEYNOTE-966研究在2019年7月启动，是一项随机、双盲的Ⅲ期试验(NCT04003636)，评估K药联合GP方案与安慰剂联合GP方案的，用于晚期和/或不可切除的BTC的一线治疗。

　　这项临床研究的主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和安全性。该试验招募了1069名患者随机接受K药(每三周200毫克，最长约两年)加GP方案，或安慰剂加GP方案。尽管具体数据并未披露，但默沙东表示，这次总体生存结果令人鼓舞，这些结果显示了K药联用化疗对急需新治疗方案的胆管癌患者的潜在益处。

　　02双免疗法带来更多治疗曙光

　　截至目前，包括Taiho公司开发的FGFR抑制剂Lytgobi(futibatinib)，联拓生物和BridgeBio开发的FGFR2抑制剂Truseltiq(Infigratinib)，Agios Pharmaceuticals和基石药业开发的、靶向IDH1抑制剂TIBSOVO(ivosidenib，艾伏尼布)等在内的六款产品均已获批用于治疗BTC，但仅有度伐利尤单抗可以作为一线治疗方案使用。

　　据统计，目前另有近20款产品处于开发BTC适应症的Ⅲ期临床研究阶段。其中，在PD-1/L1抑制剂领域，除默沙东的K药外，康宁杰瑞、思路迪和先声药业开发的恩沃利单抗，君实生物开发的特瑞普利单抗，这两款药物也在一线方案的竞争队列中。

　　恩沃利单抗(KN035)是全球首个获批上市的皮下注射PD-1/L1抑制剂，也是中国首个泛瘤种适应症(MSI-H/dMMR)免疫治疗药物，由康宁杰瑞自主研发、思路迪医药负责其肿瘤适应症全球临床开发及商业化的重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液，先声药业负责该药物在中国大陆的商业化推广。恩沃利单抗开启了全球第一个针对BTC一线治疗的Ⅲ期随机对照研究，该试验由解放军东部战区总医院全军肿瘤中心秦叔逵教授领导，目前进展顺利。2020年1月，恩沃利单抗被美国FDA授予晚期胆道癌孤儿药资格。

　　君实生物开发的特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，其在胆道癌适应症的开发更为全面。在2021 ASCO年会上，特瑞普利单抗联合方案用于胆道肿瘤领域数据得到再次更新。在一项旨在评估特瑞普利单抗联合Gemox化疗和仑伐替尼方案治疗晚期肝内胆管癌(ICC)的安全性和有效性的单臂II期临床试验中：中位随访时间为16.6个月，ORR为80%(24/30)，疾病控制率(DCR)为93.3%(28/30)。中位PFS为10.0个月，中位疾病缓解时间(DOR)为9.8个月，中位OS尚未成熟，患者1年总体生存率为73.3%。

　　此外，仑伐替尼单药或PD-1抑制剂二线治疗晚期肝内胆管癌已显示出一定的临床获益。因此，君实生物也开展了一项开放性2期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期ICC的疗效和安全性。数据显示，中位随访时间为6.9个月，ORR为32.3%，DCR74.2%(23/31)。而特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期BTC也同样取得积极进展：截至数据收集日，48例符合标准患者被纳入数据分析，中位PFS为7.0个月，中位OS为16.0个月。ORR为27.1%，DCR为87.5%(13例PR，29例SD)。

　　免疫检测点抑制剂在BTC领域的治疗潜力已有充足的数据支撑，这也让该细分赛道加速步入双免疫治疗探索时代。同样是在2021 ASCO会议上，双免疫治疗联合GP方案在晚期胆管癌一线治疗的结果也得到关注。在度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab联合GP方案一线治疗46例晚期胆管癌的患者的I期研究中，其中位OS长达20.7个月，而目前的一线标准治疗GP方案的中位OS仅为11.7个月，这让未来的后续临床进展充满想象空间。