12款抗癌新药成功“闯关”FDA！2023年又有哪些新期待？|免疫时间

　　1月10日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了其 2022 年度新药审批总结报告。报告显示，FDA 药物评价和研究中心 (CDER) 在2022年批准了37种新药。

​

　　据悉，这数据与过去5年的高点相比有所下降，也使得5年滚动平均值降至每年49种药物。但2022 年的批准数量仍高于1993 年以来的历史平均水平，即每年34种药物。抗癌药物在CDER的批准名单中继续占据着主导地位，10种肿瘤新药占CDER批准队列的27%。

　　此外，据《自然综述：药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)统计，FDA 生物制品评价和研究中心(CBER)也批准了8个生物制品，其中包括了两款抗癌疗法，分别是由传奇生物和强生共同开发、靶向BCMA的CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛(Ciltacabtagene autoleucel ,Carvykti)，以及由Ferring Pharmaceuticals公司开发的非复制(不能在人体细胞中繁殖)腺病毒载体的基因疗法Adstiladrin(nadofaragene firadenovec)。

　　在业界看来，这些抗癌新药/创新生物制品的获批不仅打破了固有治疗靶点、治疗模式的束缚，也改变了临床诊疗实践和制药企业的商业基础，让我们一览这12款创新抗癌药物/生物制品的独特风采。

　　01Kimmtrak

　　Kimmtrak(tebentafusp)是Immunocore公司采用其专有的ImmTAC®技术平台开发的一种新型双特异性蛋白，其能够模拟T细胞受体(TCR)的功能，识别肿瘤表面的gp100抗原，并且通过与T细胞表面的CD3受体结合，激活T细胞的抗癌反应。该药物不仅是FDA批准的首款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUC)的疗法，也是首款获得监管机构批准的TCR疗法，以及首款获FDA批准的治疗实体肿瘤的双特异性T细胞衔接蛋白(BiTE)疗法。

　　FDA批准tebentafusp是基于随机3期IMCgp100-202临床试验(NCT03070392)的强劲疗效数据。该试验在先前未接受治疗的(初治)mUM患者中开展，评估了tebentafusp作为单药疗法的疗效和安全性。在最终的试验分析中，与研究者选定的治疗方案(82%为Keytruda，12%为Yervoy，6%为达卡巴嗪)相比，tebentafusp单药治疗在临床和统计学上表现出显著的生存优势：显著延长了总生存期(OS)，将死亡风险降低了49%。此外，tebentafusp治疗组1年总生存率为73.2%，而研究者选定方案组为58.5%。

　　02Carvykti

　　Carvykti(西达基奥仑赛)是传奇生物和强生共同开发的一种靶向B细胞成熟抗原 (BCMA) 的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品，使用CAR的转基因对患者自身的T细胞进行修饰，以识别和消除表达BCMA的细胞。BCMA主要表达于恶性多发性骨髓瘤B细胞、晚期B细胞和浆细胞的表面。该药物的CAR蛋白具有两种BCMA靶向单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与BCMA表达细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。

　　该药物此次获批是主要基于关键性临床1b/2期 CARTITUDE-1研究结果。西达基奥仑赛在既往接受过四线或者以上治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体)的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率，78%的患者获得了严格的完全缓解。在18个月的中位随访时间中，中位缓解持续时间(DOR)为21.8个月。2023年1月2日，传奇生物宣布西达基奥仑赛的新药上市申请(NDA)已获得国家药品监督管理局(NMPA)正式受理。

　　03Opdualag

　　由百时美施贵宝开发的Opdualag 是一个同类首创(first-in-class)的双免疫联合固定剂量复方制剂，含PD-1 抑制剂纳武利尤单抗与新型抗LAG-3抗体 relatlimab。淋巴细胞激活基因- 3(LAG-3)和细胞程序性死亡受体-1(PD-1)虽是两个不同的抑制性免疫检查点，但二者通常在肿瘤浸润淋巴细胞上共同表达，从而导致肿瘤介导的 T 细胞耗竭。相比单独使用，抗 PD-1单抗和 抗 LAG-3单抗的联合用药可使T 细胞的活化进一步增强。

　　Relatlimab(联合纳武利尤单抗)是首个经3期研究证实可带来临床获益的 LAG-3 阻断抗体类药物，也是是继PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂之后，百时美施贵宝旗下的第三款免疫检查点抑制剂。此番批准是基于2/3期RELATIVITY-047的研究结果。该研究比较了Opdualag (n=355) 与纳武利尤单抗单药(n=359) 的疗效和安全性。RELATIVITY-047研究达到了其无进展生存期(PFS)的主要终点，且纳武利尤单抗与relatlimab联合治疗组相比纳武利尤单抗单药治疗，中位PFS延长了一倍以上，分别为10.1个月和4.6个月。

　　04Pluvicto

　　2022年3月24日，诺华宣布其研发的靶向放射性配体疗法Pluvicto (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan, 177Lu-PSMA-617) 获FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性，且经过紫杉烷类化疗和雄激素受体信号通路抑制剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC) 患者。该产品由靶向PSMA的小分子化合物PSMA-617和能够发射射线的177Lu两部分构成，能够选择性地将β粒子辐射靶向PSMA阳性的前列腺癌细胞，从而达到杀伤癌细胞的治疗目的。

　　前列腺特异性膜抗原(PSMA) 是一种I型跨膜蛋白, 在绝大多数前列腺癌(>85%)中过度表达，但在正常组织中表达水平低，是潜在的前列腺癌治疗靶点。Pluvicto的获批是基于临床期试验VISION的积极结果。这是一项随机、多中心、开放标签的临床试验，受试者按照2:1的比例分别接受Pluvicto+最佳标准治疗(BSoC) (n=551) 或仅BSoC (n=280) ，评估两种疗法治疗转移性PSMA阳性mCRPC的疗效。入组的患者均接受过GnRH类似物或双侧睾丸切除术治疗，并且接受过至少-种AR通路抑制剂，以及1-2种基于紫杉烷类的化疗。

　　结果显示，接受Pluvicto+BSoC治疗组OS和影像学无进展生存期(rPFS)有统计学意义的改善，中位OS为15.3个月， 对照组为11.3个月。Pluvicto+BSoC治疗组rPFS为8.7个月， 对照组3.4个月。在基线可评估疾病的患者中，Pluvicto+ BSoC组的ORR为30%,对照组为2%。

　　05Lytgobi

　　由Taiho Oncology开发的Lytgobi(futibatinib)是一款口服、高选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR1-4均有很好的抑制作用。该药物通过与FGFR1-4的ATP结合口袋相结合，抑制FGFR介导的信号传导，从而减少肿瘤细胞增殖并加速FGFR基因突变的肿瘤细胞死亡。2022年9月，FDA已加速批准Lytgobi用于治疗具有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合或其他重排的先前治疗、不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管细胞癌的成年患者。

　　胆管癌是一种侵袭性胆管癌症，在美国每年约有8000人被诊断为该疾病。胆管癌包括肝内胆管癌和肝外胆管癌两种类型。大约20%的胆管癌患者为肝内胆管癌，这些患者中约有10-16%携带FGFR2基因重排或融合，导致肿瘤增殖。此次获批是基于关键的IIb期FOENIX-CCA2研究，该临床试验共纳入103名胆管癌患者。研究结果显示，Lytgobi达到42%的客观缓解率，中位缓解持续时间为9.7个月;72%的患者缓解持续时间超过6个月，疾病控制率达82.5%。

　　06Imjudo

　　Imjudo(tremelimumab)是阿斯利康研发的人源化抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抗体，可阻断CTLA-4以促进T细胞活化，加强对癌症的免疫反应。Imfinzi(durvalumab)则是阿斯利康开发的一种抗PD-L1单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制。2022年10月，Imjudo获得FDA批准，与Imfinzi联合治疗不能切除的肝癌患者，为肝癌患者提供了一种新的由双重免疫检查点抑制剂组成的免疫联合治疗。

　　该项批准基于全球性、非盲的3期HIMALAYA试验(NCT03298451)的数据，该试验评估了Imjudo加Imfinzi作为不可切除肝细胞性肝癌成人一线治疗的疗效和安全性。结果显示，与索拉非尼相比，接受该双免方案治疗的患者死亡风险降低了22%。据报告，双免治疗组的中位总生存期为16.4个月，而索拉非尼组为13.8个月。此外，双免治疗组的客观缓解率和中位缓解持续时间分别为20.1%和22.3个月，索拉非尼为5.1%和18.4个月。值得注意的是，Imfinzi单药治疗也显示出不劣于索拉非尼的总生存期。

　　07Tecvayli

　　Tecvayli( teclistamab )是强生开发的一款首创的(first-in-class)BCMA/CD3 双特异性 T 细胞结合抗体，能够靶向结合 T 细胞表面表达的 CD3 受体以及多发性骨髓瘤 (MM) 细胞和一些健康 B 细胞表面表达的 B 细胞成熟抗原(BCMA)。其中，CD3 能够参与激活 T细胞，而BCMA 则在 MM 细胞上表达水平显著升高。Tecvayli 将 CD3 阳性 T 细胞重新定向到表达 BCMA 的 MM 细胞，以诱导针对靶细胞的细胞毒作用。

　　2022年10月，FDA 加速批准 Tecvayli用于治疗先前接受过4线或多线治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗 CD38 单抗)的复发或难治性(R/R)MM成人患者。此次获批是基于MajesTEC-1的研究结果，这是一项单臂、多队列、开放标签、多中心研究。共计110名患者纳入研究队列，患者要求既往至少接受过三线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗，且之前没有接受过靶向BCMA治疗。最终研究结果显示，ORR为61.8%。缓解者的中位随访时间为7.4个月，6个月时估计缓解持续(DOR)率为90.6%，9个月时估计DOR率为66.5%。

　　08Elahere

　　2022年11月，ImmunoGen宣布，mirvetuximab soravtansine(Elahere)获FDA加速批准上市，用于先前接受过1-3种系统治疗、叶酸受体α(FRα)高表达、对铂类疗法耐药的卵巢癌成年患者。Mirvetuximab soravtansine是一款首创的(first-in-class)靶向FRα蛋白的抗体偶联药物(ADC)，由FRα靶向抗体、可切割linker和有效载荷美登素类似物DM4(一种有效的微管蛋白靶向药物)组成。

　　该批准是基于3期SORAYA试验的数据，该试验旨在评估mirvetuximab soravtansine对106例既往接受贝伐单抗治疗的FRα阳性、铂类耐药的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疗效和安全性。所有患者每3周接受6mg/kg的mirvetuximab soravtansine静脉输注，直到疾病进展或不可接受的毒性。疗效可评估人群包括104名患者。主要终点确认的客观缓解率为31.7%，完全缓解率为4.8%，部分缓解率为26.9%。次要终点中位应答持续时间为6.9个月。

　　09Rezlidhia

　　急性髓系白血病(AML)是一种进展迅速的骨髓和血细胞癌症，异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变可发生在7%~14%的急性髓系白血病患者中。IDH1突变会造成2-羟基戊二酸(2-HG)堆积，当该代谢物过量存在时，会阻止细胞向具有正常功能的成熟细胞转化并最终致癌。而由Rigel和Forma共同开发的Rezlidhia(olutasidenib)是一种强效、选择性小分子抑制剂，靶向IDH1突变，旨在结合并抑制mIDH1，从而能降低2-HG水平，恢复骨髓细胞的正常分化。

　　基于2102-HEM-101试验的结果，FDA在2022年12月批准了olutasidenib用于治疗成人复发或难治性(R/R)AML，且患者通过FDA批准的试剂检测到易感IDH1突变。该试验是一项单组的开放性多中心试验，纳入了147名携带IDH1突变的复发难治AML成人患者。试验结果显示，32%的患者癌细胞完全消失;2.7%的患者癌细胞完全消失且部分血液学指标恢复，有效率达35%。疗效持续时间达25.9个月。

　　10Krazati

　　Krazati(adagrasib)是由Mirati Therapeutics公司研发的一款具有高选择性的强效口服小分子KRAS G12C抑制剂，通过优化以维持靶向治疗，这一特性对于治疗每24-48小时再生一次的KRAS G12C突变癌症至关重要。2021年6月，再鼎医药与Mirati Therapeutics公司达成合作和许可协议，获得该产品在大中华区的独家权益。

　　基于KRYSTAL-1研究2期注册队列显示出的积极获益风险特性，2022年12月，adagrasib获得FDA加速批准，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。该研究在116名先前接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中评估了每天口服两次adagrasib 600mg的疗效。主要疗效终点是根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)、由盲态独立中央审查(BICR)评估的经确认的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。研究结果显示，ORR为43%，80%的患者实现了疾病控制。中位DOR为8.5个月。

　　11Lunsumio

　　Lunsumio(mosunetuzumab)是罗氏旗下基因泰克开发的全球首创(first-in-class)CD20×CD3 T细胞结合双特异性抗体，旨在靶向 B 细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，通过双重靶向激活并将患者的 T 细胞重定向，从而将细胞毒性蛋白释放到B细胞以结合并消除B细胞。2022年12月，FDA批准Lunsumio用于治疗在两个或多个系统治疗系列后复发或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)的成年患者。

　　该项批准基于2期GO29781研究的积极结果，该研究对象为严重预处理过的FL患者，包括疾病进展风险高的患者或既往治疗难治的患者。研究结果显示了高且持久的响应率。在接受Lunsumio治疗的患者中，80% (72/90)的患者出现客观缓解，其中大多数患者在至少18个月内保持缓解(57%)。客观缓解率是完全缓解(CR)率和部分缓解率的组合。在有反应的患者中，反应持续时间的中位数接近2年(22.8个月)。60%的患者获得了完全缓解(54/90)。

　　12Adstiladrin

　　由Ferring Pharmaceuticals公司开发的Adstiladrin(nadofaragene firadenovec)是一款基于不能复制的腺病毒载体的基因疗法。该疗法将编码干扰素α-2b的转基因递送至膀胱，导致膀胱壁细胞产生大量的干扰素α-2b蛋白。这种全新的基因疗法可以将患者自身膀胱壁细胞转化为制造干扰素的微型工厂，增强机体抵抗癌症的天然防御能力。此前，FDA曾授予其快速通道资格、突破性疗法认定和优先审评资格。

　　2022年12月，FDA批准Adstiladrin上市，用于治疗对卡介苗(BCG)无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者。这些患者携带原位腺癌(CIS)，可能携带或不携带乳头状肿瘤。此项批准是基于一项包含157名高风险NMIBC患者的临床试验。这些患者对卡介苗治疗无应答。入组患者每3个月接受一次Adstiladrin的治疗。试验结果显示，51%的注册患者在使用Adstiladrin后获得完全缓解，中位缓解持续时间为9.7个月。46%获得缓解的患者维持完全缓解状态至少1年。

　　AND

　　值得注意的是，《自然综述：药物发现》还展望了2023年FDA值得关注的部分批准，其中也包括了两款创新抗癌药物，分别是强生开发的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab，以及再鼎医药和Turning PointTherapeutics共同开发的ROS1抑制剂Repotrectinib。

　　01Talquetamab

　　Talquetamab(JNJ-64407564)是由强生开发的一款靶向GPRC5D/CD3的双特异抗体，该抗体的构建采用Genmab的DuoBody双特异抗体平台，抗体亚型为IgG4并进行了S228P,F234A, L235A突变。Talquetamab主要是通过结合CD3激活T细胞，从而诱导T细胞对GPRC5D阳性多发性骨髓瘤细胞进行杀伤。2022年12月，强生宣布其向FDA提交了Talquetamab上市的BLA申请，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。

　　根据强生披露，该BLA的支持数据主要来源于1/2临床(Phase 1: NCT03399799; Phase 2: NCT04634552)。临床数据显示，在PR2D剂量下，不同的给药方案(QW：每周一次和Q2W:每2周一次)都显示了令人鼓舞的治疗效果。接受405μg/kg SC QW方案治疗的患者ORR为73%，其中VGPR以上为58%，CR以上为29%。在三药难治患者中，ORR为72%，而在四药难治的患者中，ORR为71%。800μg/kg SC Q2W相关疗效的ORR为70%，VGPR以上缓解率为56.8%，CR为11.4%。

　　02Repotrectinib

　　Repotrectinib是Turning Point Therapeutics开发的新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效靶向作用于ROS1及TRK A/B/C，对既往未接受过TKI治疗或TKI经治的患者均有治疗潜力。2020年7月，再鼎医药与Turning Point达成战略协议，再鼎医药获得了在大中华地区开发和商业化repotrectinib的独家授权。

　　在2022年第34届分子靶标与癌症治疗学研讨会上，Turning Point更新了repotrectinib全球注册性1/2期临床研究TRIDENT-1的临床数据。Repotretinib在TKI初治和TKI经治的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者中，包括ROS1 G2032R耐药突变患者中，持续表现出有意义的临床活性。在TKI初始和TKI经治患者中均观察到持续应答和颅内疗效。

　　Repotretinib还持续在TRK TKI初治和TRK TKI经治的NTRK阳性晚期实体瘤患者中显示出临床活性，并且不同的肿瘤类型均有反应。2022年10月，再鼎医药完成注册性1/2期研究TRIDENT-1所有队列在中国的患者入组。在再鼎医药2023年初预期里程碑事件中，其将在新药上市申请前会议上与NMPA进行关于注册路径的讨论。