黑色素瘤免疫新疗法全线出击 | 免疫时间

　　黑色素瘤是最具侵袭性和致命性的皮肤癌，1975年获美国FDA批准的烷化剂达卡巴嗪(Dacarbazine,DTIC)是较早用于临床治疗黑色素瘤的药物，自此黑色素瘤治疗领域获得了长足发展。2011年免疫检查点抑制剂(ICB)ipilimumab被批准用于晚期黑色素瘤，这是第一个延长黑色素瘤患者生存期的药物，证明了重新激活免疫系统治疗该疾病的功效，开创了黑色素瘤治疗的新时代。过去十年，随着对人类黑色素瘤免疫微环境的进一步了解，基于ICB的新药和新疗法取得了一定成就。

01、开发新型靶点

　　ipilimumab(伊匹木单抗)以CTLA-4为靶点，于2011年批准用于转移性黑色素瘤。2014年PD-1抑制剂pembrolizumab(帕博利珠单抗)和nivolumab(纳武利尤单抗)被批准用于转移性黑色素瘤。考虑到CTLA-4和PD-1阻断的独特和潜在的互补效应，后续有企业进行了两种药物的联合试验，结果表明，联合疗法的长期疗效比单独使用任何一种药物更好，不过也有不良反应明显的缺点。

　　目前比较有前景的新型ICB靶点是LAG-3，与CTLA-4类似，LAG-3也在Treg上组成性地过表达，促进其抑制功能。尽管LAG-3抑制剂作为单药治疗只具有中等抗肿瘤疗效，但联合PD-1抑制剂在包括黑色素瘤在内的几种小鼠肿瘤模型中显示出显著增强的治疗活性。今年3月，美国FDA批准了抗LAG3抗体relatlimab与nivolumab固定剂量的联合疗法，用于治疗12岁或以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。相关试验结果显示，相对于nivolumab单药治疗，relatlimab+nivolumab的无进展生存率(PFS)更高：relatlimab+nivolumab治疗组为10.1个月，而nivolumab单药治疗组为4.6个月。

02、联动术前术后治疗

　　对早期黑色素瘤，ICB在手术切除后(辅助治疗)或手术切除前(新辅助治疗)也有效果。有研究人士提出，新辅助治疗+手术治疗+辅助治疗相结合的治疗方式，可能成为未来肿瘤治疗的方向。

　　在黑色素瘤治疗领域，ipilimumab联合nivolumab/pembrolizumab治疗对高风险的Ⅲ期患者有效。与ipilimumab相比，PD-1阻断药物的毒性有所改善，已成为辅助治疗的标准药物。9月15日，nivolumab用于ⅡB/C期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗的Ⅲ期CheckMate-76K试验达到主要终点。

　　新辅助治疗是在黑色素瘤术前进行的药物治疗，其目的是使局部的肿瘤发生退缩，从而出现降期，以提高手术的根治率，减少复发和延长生存。据报道，目前已完成了5项新辅助剂联合ICB治疗黑色素瘤的临床研究(附表)。

　　即使在与ICB结合的最佳方案中，仍有约一半的患者无法获得长期疗效。这表明需要更好的反应预测生物标志物和新的合理靶点，以更有效的联合疗法克服免疫抵抗。

03、研究特异性疗法

　　黑色素瘤特异性肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在许多患者体内存在，这表明这些细胞的数量或功能不足以完全根除肿瘤，不过它们可以被增强，以达到体内数量完全根除肿瘤的理想水平。使用体外扩增后回输体内的TILs疗法被证明有助于肿瘤消退，特别是在黑色素瘤中。近年来，人们针对TILs开展了大量的临床研究，以观察和评估TILs对黑色素瘤的疗效。

　　如Iovance Biotherapeutics公司的主要候选产品lifileucel就是TIL，用于治疗转移性黑色素瘤。今年5月26日Iovance Biotherapeutics报道了lifileucel用于晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤患者的疗效。87名患者的客观缓解率(ORR)为29%，3例为完全缓解，22例部分缓解。在我国，今年4月，沙砾生物公司自主研发的GT101注射液获得国家药监局的临床试验默示许可，这是我国首个获批临床试验的TIL。4月24日，上海君赛生物科技自主开发的首款TIL细胞药物也获得临床试验默示许可。

04、探索潜在生物标志物

　　黑色素瘤抗原还能诱导B细胞反应，进一步支持了该疾病的免疫原性。与正常皮肤相比，成熟的B细胞更频繁地出现在黑色素瘤病灶中，与T细胞和树突状细胞(DCs)聚集在一起，形成三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures，TLSs)。

　　尽管TLS和瘤内B细胞生物活动存在许多未知因素，但最近的研究发现这些因素可改善患者对ICB的反应。如日本国立癌症中心的研究发现，受到PD-1抗体影响的不只是杀敌的细胞毒性T细胞，也有抑制免疫的调节T细胞(Treg)。拮抗PD-1后Treg增殖能力和免疫抑制能力都大幅增强，反而导致肿瘤细胞生长。因此PD-1阳性Treg细胞作为生物标志物，可以鉴别出对PD-1单抗治疗无效的患者或者同时进行靶向Treg的治疗。

05、总结

　　随着越来越多的药物上市，我们需要明确联合免疫治疗的机制，以指导合理的联合治疗。展望未来，新辅助治疗具有广阔的应用前景。此外，目前新的免疫治疗组合毒性问题仍然是需要解决的关键点，了解免疫毒性的分子介质将有助于控制这些副作用和改善患者管理。