首页
癌症科普
癌症种类
药品百科
肿瘤医院
名医专家
免费试新药
健康资讯
癌症新方案
近日，安斯泰来对外宣布，其靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的在研单抗Zolbetuximab与化疗联用，在一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌的III期临床试验SPOTLIGHT研究中取得积极结果，达到无进展生存期(PFS)的主要终点和总生存期(OS)的次要终点，表现出具有统计学意义的改善。值得注意的是，这也是CLDN18.2靶点首个成功的III期临床。
晚期胃癌患者治疗选择仍有限
胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是仅次于肺癌和结直肠癌的第三大癌症相关死亡原因。由于早期胃癌症状常与更常见的胃部相关疾病重叠，胃癌患者在确诊时通常已经处于晚期或者转移阶段，或是从肿瘤原发部位扩散至其他身体组织或器官。有数据显示，转移性胃癌患者的5年生存率只有约6%，亟需创新疗法来满足这些群体严重的未尽之需。
Claudin(CLDN)是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，负责参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。其中，CLDN18拥有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体，前者主要在肺部表达，后者正常情况下只在胃粘膜上分化的上皮细胞中表达，不表达于其他任何健康组织。但研究者发现，CLDN18.2高度表达于胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种癌症中，这也让其成为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效潜力靶标。
安斯泰来开发的Zolbetuximab是嵌合型IgG1单克隆抗体(mAb)，可靶向跨膜蛋白CLDN18.2并与之结合。据悉，Zolbetuximab可通过结合胃上皮细胞癌细胞表面的CLDN18.2发挥作用，通过激活抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)这两种不同的免疫系统途径诱导癌细胞死亡。临床前研究表明，存在于胃肿瘤中的CLDN18.2可能会随着胃肿瘤的发展而变得更加暴露，从而更容易接受单抗药物的靶向治疗。
此番涉及的SPOTLIGHT研究是一项全球性、多中心、双盲、随机的III期临床试验，在美国、英国、澳大利亚、欧洲、南美和亚洲的220个研究地点招募了566名患者。这些CLDN18.2阳性且HER2阴性，局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部(GEJ)腺癌患者接受了zolbetuximab与名为mFOLFOX6化疗方案的组合疗法，或者安慰剂与mFOLFOX6组合疗法的治疗。试验结果显示，与对照组相比，zolbetuximab联用化疗能够显著提高患者的PFS和OS。安斯泰来将在后续的科学会议上报告该临床试验的详细结果。
尽管此次具体的数据尚未披露，但Zolbetuximab过往的临床表现已然引起业界关注。在2021 ASCO年会报告的II期ILUSTRO试验中，研究者评估了zolbetuximab与派姆单抗联用，治疗局部晚期或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的疗效。研究显示，在19例可评估患者中，客观缓解率(ORR)达到63.2%，中位PFS为13.7个月，12月PFS率为58%。而在2022 ASCO年会上，安斯泰来也报告了zolbetuximab联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨作为CLDN18.2阳性转移性胰腺癌患者一线治疗的扩展Ⅱ期开放性、随机研究的概述。
业界普遍认为，作为里程碑事件，SPOTLIGHT研究的正面顶线结果将为zolbetuximab在为美国、欧洲、亚洲和全球其他国家的监管提交提供基础数据，该联用方案或将成为晚期胃癌或GEJ癌症患者新的治疗选择。在SPOTLIGHT研究之外，安斯泰来评估该药联合CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)一线治疗胃癌疗效的III期临床GLOW研究也值得业界期待。
两款国产创新药亦跻身关键临床
事实上，安斯泰来在2016年以14亿美元收购Ganymed公司获得Zolbetuximab，就已经引爆了CLDN18.2靶点赛道。据不完全统计，截至目前，以CLDN18.2为靶点的在研药物接近上百款，药物类型涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T细胞疗法和抗体类融合蛋白等。而除了安斯泰来将Zolbetuximab的全球最高研发阶段推进至III期临床试验外，科济药业的自体CAR-T细胞候选产品CT041和创胜集团的单抗TST001(Osemitamab)也进入II期临床阶段。
科济药业开发的CT041是一种潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2蛋白质的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。在2022 ASCO年会上，科济药业展示了两篇关于CT041的研究结果的海报，分别是在美国进行的针对晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心Ib期试验的结果，和在中国进行的针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者的Ib/II期CT041试验的安全性和初步疗效结果。
值得一提的是，这也是CT041首次公布中美注册临床试验数据。研究结果显示，在美国胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，ORR为60%，其中1例患者实现了完全缓解(CR)。此外，在80%(4/5)的疾病稳定(4例胰腺癌患者)患者中观察到了肿瘤的缩小;而在接受过治疗的中国晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，14例患者中有8例(57.1%)在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估ORR和DCR分别为57.1%和78.6%。中位随访时间为8.8个月，mPFS和mOS分别为5.6个月和10.8个月。
而创胜集团通过其免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发的、进度仅次于Zolbetuximab的TST001同样备受业界关注。作为一款高亲和力的靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，TST001能够通过ADCC和CDC机制杀死表达CLDN18.2的肿瘤细胞。创胜集团在中国和美国均一直进行TST001的临床试验，美国FDA已授予该药物用于治疗胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)患者的孤儿药资格认定。
在2022 ESMO年会上，创胜集团公布了TST001联合卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)作为局部晚期或转移性胃癌及胃食管连接部癌一线治疗的I/II期临床试验中剂量扩展队列研究的中期安全性和疗效数据。结果显示，根据RECIST1.1标准最佳总体应答为：11例(73.3%)获得部分缓解，4例(26.7%)疾病稳定，疾病控制率达100%。其中，8名CLDN18.2中/高表达患者中的6名，以及5名CLDN18.2未知表达的患者中的5名取得了部分缓解。创胜集团也透露，TST001的III期临床试验目前正处于计划阶段。
不管是目前全球唯一进入到确证性II期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品CT041，还是全球范围内开发的第二个最先进的CLDN18.2靶向抗体药物TST001，二者不断释放的积极结果都彰显出本土创新药企在CLDN18.2靶点这条赛道上力争上游的实力与底气。此外，拥有4款CLDN18.2新药管线的信达生物、青睐ADC药物的石药集团等，也都是该领域极具竞争力的后来者，未来或将携手改变全球市场竞争格局。
近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，百时美施贵宝(BMS)开发的抗LAG-3抗体relatlimab已启动一项国际多中心(含中国)1/2期临床试验，以评估该药与PD-1抑制剂纳武利尤单抗和VEGF抑制剂贝伐珠单抗组成的三联疗法一线治疗晚期/转性肝细胞癌的初步疗效和安全性。
早在今年3月，BMS新药Opdualag(nivolumab+relatlimab-rmbw)就已获得美国FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。Opdualag由固定剂量的relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo(nivolumab，O药)联合组成，这也让relatlimab成为全球首款LAG-3抗体，这也是过去的十年里，继CTLA-4和PD-1/PD-L1之后获批的第三种免疫检查点抑制剂。与此同时，BMS也因该药的获批，成为全球首家也是唯一一家拥有CTLA-4、PD-1、LAG3三个免疫检查点抑制剂新药的公司。
携手PD-1抑制剂，联合疗法突破不断
距离LAG-3这一靶点的最初发现，至今已有约30年的历史。作为一个免疫检查点蛋白，LAG-3与PD-1、CTLA-4类似，在幼稚T细胞(naïve T cells)表面并不表达;但随着抗原的刺激，其会在CD4和CD8阳性的T细胞上表达，而表达水平越高，其免疫抑制力也越强。在病毒和细菌等抗原的长期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受体会在这些T细胞表面持久表达，导致这些细胞的耗竭。临床前研究表明，抑制LAG-3可能恢复耗竭T细胞的效应功能，并可能促进抗肿瘤反应。早期研究证明，靶向LAG-3联合其他潜在互补的免疫检查点可能是更有效增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。
2017年，BMS就曾宣布relatlimab与O药的组合疗法取得了一定的效果。如果肿瘤周围的免疫细胞表达LAG-3的水平较高，组合疗法取得的客观缓解率就能达到18%。相反，如果周围的免疫细胞几乎不表达LAG-3，客观缓解率就只有5%。虽然LAG-3和PD-1是不同的免疫检查点途径，但它们可能存在协同作用，导致T细胞衰竭。Relatlimab是一种LAG-3阻断抗体，通过与T细胞上的LAG-3结合，可恢T细胞的功能。Relatlimab与O药构成的组合疗法，也证实其是首款对患者获益的抗LAG-3抗体。
BMS本次启动的是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心(含中国)1/2期临床试验。试验的主要目的有两个：一是确定relatlimab、O药和贝伐珠单抗三联疗法在既往未接受过全身疗法的晚期/转移性肝细胞癌患者中的2期推荐剂量(RP2D);二是比较该三联疗法与O药+贝伐珠单抗二联疗法在所有随机入组的肝细胞癌受试者中的中位无进展生存期(PFS)。该研究的中国临床试验主要研究者为西安国际医学中心医院主任医师韩国宏博士。
巧合的是，11月21日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，默沙东(MSD)已启动一项3期国际多中心(含中国)临床试验，在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)受试者中比较MK-4280A与化疗的安全性和有效性。据悉，MK-4280A是抗LAG-3抗体favezelimab(MK-4280)与抗PD-1抗体帕博利珠单抗(Keytruda，K药)构成的复方制剂，两款产品均由默沙东开发。
在今年ASCO年会上，默沙东也公布了favezelimab与K药联用治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的1/2期临床试验结果。摘要显示，在未接受过PD-1抑制剂治疗的患者中，favezelimab/K药组合达到73%的客观缓解率(ORR)，完全缓解率为23%，中位PFS为19个月。研究者认为，组合治疗在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中显示出可耐受的安全性和有效的抗肿瘤活性。
据不完全统计，目前全球已有多家企业布局LAG-3，其中已经进入到临床阶段的有20余款，近10款为靶向LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA4的双靶点药物，进展较快的已经进入3期临床。
国内企业竞逐，信达、百济领衔
在PD-1大获成功的情况下，肿瘤免疫疗法成为生物医药创新的热门方向。潜力出众的LAG-3靶点，自然企业备受青睐。目前，国内创新领域头部玩家，基本都已经入局LAG-3赛道，如恒瑞医药、信达生物、百济神州、复宏汉霖、康方生物、科伦药业、浙江时迈药业、南京维立志博生物等，而研发较为靠前的则有信达生物的IBI110、百济神州/维立志博的LBL-007等。
信达生物：
IBI110是信达生物研发的重组全人源抗LAG-3单克隆抗体。在今年ASCO年会上，信达生物更新了IBI110的相关数据，并公布其在胃及胃食管交界处癌、鳞状非小细胞肺癌这两个癌种上的Ib期临床初步结果。
整体来看，在IBI110单药或与信迪利单抗联合用于晚期实体瘤患者的Ia/Ib 期剂量递增研究中，结果表现出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。
在IBI110联合信迪利单抗在一线晚期鳞状非小细胞肺癌中的Ib 期研究中，初步结果显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。截至2022年1月20日，入组的20 例患者客观缓解率为80%。未达到中位PFS和总生存期。该研究仍在进行中。
在IBI110联合信迪利单抗治疗一线晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界癌的疗效和安全性的Ib期研究中，共18 例患者入组，16 例(88.9%)发生TRAE;1 名患者因冠状动脉疾病停止治疗。没有与治疗相关的死亡。在 15 名可评估患者中，ORR 和疾病控制率(DCR)分别为60%(9 PR) 和100%(9 PR，6 SD)。未达到中位反应持续时间 (DOR) 和中位PFS。数据截止时，17 例患者仍在接受治疗。
百济神州/维立志博：
LBL-007是由维立志博自主研发的一款靶向LAG-3通路的新型抗体，已证明其能够与人类LAG-3特异性结合，刺激IL-2释放，阻断LAG-3与MHC II和其他已知配体的结合。LBL-007单药在临床前研究显著抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用时肿瘤抑制效果更显著。LBL-007已获得美国和中国的临床试验许可，在中国已经完成1a期临床试验，正在进行1b/2期临床试验。
2021年12月，百济神州与维立志博达成一项授权和合作协议，授予百济神州LBL-007的全球研发和生产许可，以及中国境外的独家商业化权利。
在2022ASCO年会上，维立志博公布了LBL-007联合特瑞普利单抗治疗黑色素瘤的最新临床研究数据结果。该项研究是一项在中国进行的开放标签、多中心、剂量递增/扩展的1期临床研究。LBL-007联合特瑞普利单抗治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者，具有良好的耐受性和良好的疗效，尤其是在未接受过抗PD-(L)1治疗的肢端型患者中。
摘要数据显示，LBL007与特瑞普利单抗联合用药在不可切除或转移性黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和有希望的疗效，尤其是在未接受抗 PD-(L)1 治疗的肢端型黑色素瘤患者中。根据32 例可放射学评估的患者，ORR 为12.5%，DCR 为53.1%。在未接受抗 PD-(L)1 治疗的肢端型患者，ORR 为27.3%，DCR 为81.8%。
作为全球第3个获批的免疫检查点，LAG-3单抗强劲的临床应用潜力已被多项临床证实。相比于拥挤的PD-1/L1赛道，快速开发LAG-3靶点新药或将得到丰厚的市场回报。LAG-3这一理想中的蓝海市场，最后能否不负众望，仍需静待后观。
头条热榜
