免疫时间 |LAG-3是PD-1最强辅助？恒瑞、信达、百济等皆已入局-肿瘤头条

　　近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，百时美施贵宝(BMS)开发的抗LAG-3抗体relatlimab已启动一项国际多中心(含中国)1/2期临床试验，以评估该药与PD-1抑制剂纳武利尤单抗和VEGF抑制剂贝伐珠单抗组成的三联疗法一线治疗晚期/转性肝细胞癌的初步疗效和安全性。

　　早在今年3月，BMS新药Opdualag(nivolumab+relatlimab-rmbw)就已获得美国FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。Opdualag由固定剂量的relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo(nivolumab，O药)联合组成，这也让relatlimab成为全球首款LAG-3抗体，这也是过去的十年里，继CTLA-4和PD-1/PD-L1之后获批的第三种免疫检查点抑制剂。与此同时，BMS也因该药的获批，成为全球首家也是唯一一家拥有CTLA-4、PD-1、LAG3三个免疫检查点抑制剂新药的公司。

　　携手PD-1抑制剂，联合疗法突破不断

　　距离LAG-3这一靶点的最初发现，至今已有约30年的历史。作为一个免疫检查点蛋白，LAG-3与PD-1、CTLA-4类似，在幼稚T细胞(naïve T cells)表面并不表达;但随着抗原的刺激，其会在CD4和CD8阳性的T细胞上表达，而表达水平越高，其免疫抑制力也越强。在病毒和细菌等抗原的长期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受体会在这些T细胞表面持久表达，导致这些细胞的耗竭。临床前研究表明，抑制LAG-3可能恢复耗竭T细胞的效应功能，并可能促进抗肿瘤反应。早期研究证明，靶向LAG-3联合其他潜在互补的免疫检查点可能是更有效增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。

　　2017年，BMS就曾宣布relatlimab与O药的组合疗法取得了一定的效果。如果肿瘤周围的免疫细胞表达LAG-3的水平较高，组合疗法取得的客观缓解率就能达到18%。相反，如果周围的免疫细胞几乎不表达LAG-3，客观缓解率就只有5%。虽然LAG-3和PD-1是不同的免疫检查点途径，但它们可能存在协同作用，导致T细胞衰竭。Relatlimab是一种LAG-3阻断抗体，通过与T细胞上的LAG-3结合，可恢T细胞的功能。Relatlimab与O药构成的组合疗法，也证实其是首款对患者获益的抗LAG-3抗体。

　　BMS本次启动的是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心(含中国)1/2期临床试验。试验的主要目的有两个：一是确定relatlimab、O药和贝伐珠单抗三联疗法在既往未接受过全身疗法的晚期/转移性肝细胞癌患者中的2期推荐剂量(RP2D);二是比较该三联疗法与O药+贝伐珠单抗二联疗法在所有随机入组的肝细胞癌受试者中的中位无进展生存期(PFS)。该研究的中国临床试验主要研究者为西安国际医学中心医院主任医师韩国宏博士。

　　巧合的是，11月21日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，默沙东(MSD)已启动一项3期国际多中心(含中国)临床试验，在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)受试者中比较MK-4280A与化疗的安全性和有效性。据悉，MK-4280A是抗LAG-3抗体favezelimab(MK-4280)与抗PD-1抗体帕博利珠单抗(Keytruda，K药)构成的复方制剂，两款产品均由默沙东开发。

　　在今年ASCO年会上，默沙东也公布了favezelimab与K药联用治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的1/2期临床试验结果。摘要显示，在未接受过PD-1抑制剂治疗的患者中，favezelimab/K药组合达到73%的客观缓解率(ORR)，完全缓解率为23%，中位PFS为19个月。研究者认为，组合治疗在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中显示出可耐受的安全性和有效的抗肿瘤活性。

　　据不完全统计，目前全球已有多家企业布局LAG-3，其中已经进入到临床阶段的有20余款，近10款为靶向LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA4的双靶点药物，进展较快的已经进入3期临床。

　　国内企业竞逐，信达、百济领衔

　　在PD-1大获成功的情况下，肿瘤免疫疗法成为生物医药创新的热门方向。潜力出众的LAG-3靶点，自然企业备受青睐。目前，国内创新领域头部玩家，基本都已经入局LAG-3赛道，如恒瑞医药、信达生物、百济神州、复宏汉霖、康方生物、科伦药业、浙江时迈药业、南京维立志博生物等，而研发较为靠前的则有信达生物的IBI110、百济神州/维立志博的LBL-007等。

　　信达生物：

　　IBI110是信达生物研发的重组全人源抗LAG-3单克隆抗体。在今年ASCO年会上，信达生物更新了IBI110的相关数据，并公布其在胃及胃食管交界处癌、鳞状非小细胞肺癌这两个癌种上的Ib期临床初步结果。

　　整体来看，在IBI110单药或与信迪利单抗联合用于晚期实体瘤患者的Ia/Ib 期剂量递增研究中，结果表现出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。

　　在IBI110联合信迪利单抗在一线晚期鳞状非小细胞肺癌中的Ib 期研究中，初步结果显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。截至2022年1月20日，入组的20 例患者客观缓解率为80%。未达到中位PFS和总生存期。该研究仍在进行中。

　　在IBI110联合信迪利单抗治疗一线晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界癌的疗效和安全性的Ib期研究中，共18 例患者入组，16 例(88.9%)发生TRAE;1 名患者因冠状动脉疾病停止治疗。没有与治疗相关的死亡。在 15 名可评估患者中，ORR 和疾病控制率(DCR)分别为60%(9 PR) 和100%(9 PR，6 SD)。未达到中位反应持续时间 (DOR) 和中位PFS。数据截止时，17 例患者仍在接受治疗。

　　百济神州/维立志博：

　　LBL-007是由维立志博自主研发的一款靶向LAG-3通路的新型抗体，已证明其能够与人类LAG-3特异性结合，刺激IL-2释放，阻断LAG-3与MHC II和其他已知配体的结合。LBL-007单药在临床前研究显著抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用时肿瘤抑制效果更显著。LBL-007已获得美国和中国的临床试验许可，在中国已经完成1a期临床试验，正在进行1b/2期临床试验。

　　2021年12月，百济神州与维立志博达成一项授权和合作协议，授予百济神州LBL-007的全球研发和生产许可，以及中国境外的独家商业化权利。

　　在2022ASCO年会上，维立志博公布了LBL-007联合特瑞普利单抗治疗黑色素瘤的最新临床研究数据结果。该项研究是一项在中国进行的开放标签、多中心、剂量递增/扩展的1期临床研究。LBL-007联合特瑞普利单抗治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者，具有良好的耐受性和良好的疗效，尤其是在未接受过抗PD-(L)1治疗的肢端型患者中。

　　摘要数据显示，LBL007与特瑞普利单抗联合用药在不可切除或转移性黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和有希望的疗效，尤其是在未接受抗 PD-(L)1 治疗的肢端型黑色素瘤患者中。根据32 例可放射学评估的患者，ORR 为12.5%，DCR 为53.1%。在未接受抗 PD-(L)1 治疗的肢端型患者，ORR 为27.3%，DCR 为81.8%。

　　作为全球第3个获批的免疫检查点，LAG-3单抗强劲的临床应用潜力已被多项临床证实。相比于拥挤的PD-1/L1赛道，快速开发LAG-3靶点新药或将得到丰厚的市场回报。LAG-3这一理想中的蓝海市场，最后能否不负众望，仍需静待后观。