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癌症新方案
10月28日，阿斯利康对外宣布，其在研口服治疗药物capivasertib与氟维司群联合使用，在晚期HR+乳腺癌的CAPItello-291 Ⅲ期试验中显著改善无进展生存期(PFS)。作为一款AKT激酶抑制剂，capivasertib具有成为同类首创(FIC)的潜力，这也让该组合方案有望成为这类患者新的治疗选择，无论患者的生物标志物状态如何。
根据国际癌症研究机构(IARC)的GLOBOCAN项目统计，乳腺癌是全球最常见的癌症，在2020年约有230万患者被诊断为乳腺癌。其中，约70%的乳腺癌是HR+/HER2低表达或阴性。内分泌疗法是HR+晚期乳腺癌最常用的一线治疗方案，通常与CDK4/6抑制剂联合应用，但该组合产生的耐药性导致这类患者治疗选择有限，因此亟需更多创新疗法来打破治疗僵局。
显著改善PFS 将继续评估OS数据
PI3K/AKt/mTOR信号通路(下称“PAM通路”)是机体最重要的细胞内通路之一，由磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/AKT)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成。既往研究已经证实，PAM通路中诸多位点的突变、扩增或失活等均可参与调控肿瘤细胞的生长、增殖和存活，与乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生、进展和转移密切相关。与此同时，PAM通路的持续性激活将会有利于肿瘤的发展和对抗癌治疗的耐药机制形成。
AKT是PAM关键信号通路的中心节点，在涉及细胞生长和分裂、细胞凋亡抑制和血管生成的多种级联信号传导机制中发挥着关键作用。目前，AKT丝氨酸/苏氨酸激酶家族共发现了三种高度同源的亚型，分别是AKT1(PKBα)、AKT2(PKBβ)和 AKT3(PKBγ)。其中，AKT1通过抑制细胞凋亡过程参与细胞存活途径，可以阻止细胞凋亡从而促进细胞存活，被认为是导致诸多类型癌症的主要因素。
致癌机理的进一步明晰让AKT由此成为肿瘤治疗的热门靶标，阿斯利康开发的capivasertib是一种有效的、选择性的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制全部三种的AKT亚型。在现阶段，研究者正在探索capivasertib与现有的治疗方案联用，用于PAM通路发生改变的肿瘤，以及依赖该信号通路的肿瘤。目前，capivasertib正处于治疗多种亚型乳腺癌、前列腺癌的Ⅲ期试验，以及治疗血液肿瘤的Ⅱ期试验中。
此番涉及的CAPItello-291研究是一项全球性、多中心、双盲、随机的Ⅲ期临床试验，旨在评估capivasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期(不可手术)或转移性HR+,HER2低表达或阴性乳腺癌的疗效。这项全球研究招募了708例经组织学证实为前述亚型的乳腺癌患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂(AI)治疗期间或治疗后疾病复发或进展，可使用过或没有使用过CDK4/6抑制剂，患者针对晚期疾病至多进行一线化疗。
阿斯利康公布的结果显示，该试验达到了两个主要终点，改善了总体人群和预先设定的生物标志物(携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变)亚组患者的PFS。在此次分析时，尽管总生存(OS)数据还不成熟，但早期OS数据令人鼓舞。阿斯利康透露，该试验的具体数据将在即将召开的医学会议上公布，并会继续评估OS这一关键的次要终点。
实际上，capivasertib的积极数据此前便已得到业界关注。发表在《柳叶刀》杂志上的II期随机临床研究结果显示，在具有相关基因突变的人群中，加用capivasertib治疗组相比氟维司群单药治疗组，在PFS(12.8个月 vs 4.6个月)以及OS(38.9个月 vs 20.0个月)上均表现更好。在总人群中，加用capivasertib治疗组同样获得更长的PFS(10.3个月 vs 4.8个月)以及OS(29.3个月 vs 23.4个月)。
彼时就有研究者指出，该研究提示氟维司群联合capivasertib，相比氟维司群单药治疗来说，可以显著提高对于ER阳性HER2阴性的不可手术且存在相关基因突变的乳腺癌患者的疗效。
通路理论优势明显 复杂性与挑战性并存
理论上，靶向PAM通路的上下游三个分子都能有效地抑制该通路，其中靶向上游分子PI3K或AKT被认为最有优势。研究者认为，靶向前述靶点可以避免因抑制mTOR引起AKT的反馈性激活，同时也能阻断AKT下游的多条通路，避免不同信号通路之间的代偿作用。但AKT信号通路的复杂性和挑战性，让这一理论优势曾一度未在临床试验中得到证实，默沙东的MK-2206、礼来的LY-2780301等AKT抑制剂均折戟沉沙。
但可喜的是，也有多款AKT抑制剂成功穿越新药开发的不确定性，处于关键临床试验阶段。除阿斯利康的capivasertib外，罗氏开发的ipatasertib、来凯医药引进的afuresertib(LAE002)等AKT抑制剂皆已进入Ⅲ期临床试验，海昶生物充分利用其在药物递送系统方面优势开发的、治疗原发性肾癌的小核酸药HC0201亦已进入临床Ⅱ期。
与capivasertib的机制相同，罗氏开发的ipatasertib(RG7440)也是一种口服给药的ATP竞争性选择性AKT抑制剂，能够与三种AKT亚型相结合从而抑制下游的信号传导。此前，ipatasertib已在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的Ⅲ期临床试验中，达到其中一个主要终点。在携带PTEN抑癌基因缺失的患者中，ipatasertib联合疗法可显著提高患者的放射学无进展生存期(rPFS)。
同样是在乳腺癌领域，针对三阴性乳腺癌(TNBC)，ipatasertib与阿替利珠单抗和化疗联用一线治疗TNBC的Ib期临床试验结果显示，在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的情况下，联合疗法达到73%的客观缓解率(ORR)。在另一项名为LOTUS的Ⅱ期临床试验显示，ipatasertib在治疗通过分子诊断筛选的TNBC患者时，也能够将疾病进展和死亡风险降低56%。
Afuresertib(LAE002)亦是一种高选择性的ATP竞争性AKT抑制剂，由来凯医药于2018年获诺华授权引进。目前，来凯医药正在开展5项afuresertib联合疗法的临床试验，用于治疗卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤。据了解，在获得授权引进前，afuresertib已进行10余项临床试验以证实其安全性及疗效。
在诺华开展的Ib期研究中，afuresertib在铂耐药卵巢癌 (PROC) 患者中显示出潜在的抗肿瘤疗效，ORR为32.1%，以及PFS为7.1个月。今年8月，来凯医药与信达生物共同宣布，由双方合作的一项三药联合(afuresertib+信迪利单抗+化疗)、针对抗PD-1/PD-L1耐药的特定实体瘤患者的I/II期临床研究(NCT05383482)已完成首例受试者给药。
目前而言，AKT抑制剂的临床开发可谓是如火如荼，且相关研究更多是采取联合用药方案。从临床数据来看，上述的研究药物确实为特定患者的治疗带来了一定的效果，但有专家提醒，仍需开展更多临床研究进一步证实AKT抑制剂在对应患者中应用的有效性与安全性。
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