贝达、齐鲁之后，正大天晴再杀入百亿市场，“后来者”表现将如何

5月20日，正大天晴TQ-B3139胶囊的上市申请获CDE受理，业界推测本次申报适应症大概率为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），这是继贝达生物的恩沙替尼获批、齐鲁制药的伊鲁阿克申报NDA后，国产第3家ALK抑制剂的申报者。

　　据了解，TQ-B3139是正大天晴与首药控股联合开发的c-Met/ALK/ROS多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于2019年开展III期临床，对比克唑替尼，评价其对初治ALK阳性晚期NSCLC患者的安全性和有效性；此外，其用于治疗克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC、Met异常晚期NSCLC的临床也已推进至II期临床。

　　肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌种，严重威胁我国人民健康。其中，ALK阳性晚期NSCLC是一种少见但凶险的亚型，我国每年新发病例数接近3.5万例。

　　这类患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合，生成ALK融合蛋白，从而促进肿瘤生长，该融合基因突变又称为肺癌中的“钻石突变”。近年来，随着ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现和应用，ALK融合基因阳性NSCLC患者的预后获得了明显的改善。

　　在2020ASCO大会上，正大天晴曾发表一项TQ-B3139的I期临床数据,该研究纳入63例至少一种抗肿瘤系统治疗后失败的晚期NSCLC患者，其中59例为ALK阳性，4例为ROS1阳性。

　　从疗效数据来看，截至2020年1月23日，所有患者的中位PFS为12.1个月（95％CI8.5-15.6），患者总体ORR为73%（46/63），DCR为85.7%（54/63）。ALKTKI初治和耐药患者的ORR分别为78.7％（37/47）和56.3％（9/16）；在基线有可测量病灶的脑转移患者中，脑病灶的ORR为80.0％（8/10）。

　　据悉，在ALK靶点上正大天晴布局了不止一款药物。除TQ-B3139之外，正大天晴还拥有 TQ-B3101，属于 ALK/MET/ROS1 抑制剂，适应症开发路线与TQ-B3139略有差异。

　　除TQ-B3139之外，目前还有多家国产ALK抑制剂处于III期临床阶段，分别是首药控股的SY-707（ALK/FAK/PYK2/IGF-1R)，四环医药的XZP-3621（ALK/ROS1），复星医药的丁二酸复瑞替尼（ALK/ROS1）等。

　　首药控股：SY-3505

　　在前不久举行的2022ELCC（欧洲肺癌大会）上，首药控股展示了SY-3505的临床I期研究结果，这是其主研发的一款第三代ALK激酶抑制剂。SY-3505在患者体内表现出了非常卓越的安全性，在二代耐药患者体内也体现了初步的疗效。临床前研究数据显示，SY-3505具有良好的安全性和卓越的疗效，能够显著抑制一代、二代ALK抑制剂的耐药突变。

　　值得关注的是，首药控股的研发管线同时拥有二代ALK抑制剂和三代ALK抑制剂，形成了ALK阳性患者从一线、二线到三线及以上的全生命周期用药管理。在肺癌精准靶向治疗领域，首药控股的靶点覆盖也相当广泛，开发了针对ALK、RET、ROS1、TRK、KRAS等多个靶点的小分子靶向药。

　　四环医药：XZP-3621

　　四环医药旗下轩竹生物开发的XZP-3621是新一代ALK/ROS1双靶点抑制剂。体外研究结果显示，XZP-3621对第一╱二代ALK抑制剂多个耐药位点活性优异；体内药效模型结果显示药效优于已上市药物。临床研究结果表明，XZP-3621对ALK抑制剂初治和经治的ALK重排的晚期NSCLC患者均显示有确切疗效；具有更好的安全性，安全窗口高于一代及二代ALK抑制剂。业界预测，XZP-3621有望在新一代ALK抑制剂中成为Best-in-class品种。

　　复星医药：丁二酸复瑞替尼

　　丁二酸复瑞替尼是复星医药子公司复创医药开发的一款具有口服活性的小分子抑制剂，可以高效及靶向抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS原癌基因（ROS1），拟开发用于治疗ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌。ALK和ROS1基因重排是晚期非小细胞肺癌重要的预测性生物标志物和致癌驱动因子。

　　在早期研究中，丁二酸复瑞替尼对ALK/ROS1耐药性突变表现出较强的药效，具有较好的抗肿瘤作用，且高度靶向于脑、肺和肿瘤组织，具有良好的药代动力学特征和安全性。同时在美国，丁二酸复瑞替尼也正在针对ALK阳性非小细胞肺癌进行一项1/2期临床研究。

　　虽然新一代ALK抑制剂层出不穷，但从第1代ALK抑制剂克唑替尼开始，ALK激酶抑制剂就被发现会发生获得性耐药的现象，且针对不同的药物，耐药的表现不尽相同，从而使得ALK抑制剂的研究及应用产生了更多的不确定性。

　　从整体市场格局来看，ALK抑制剂具有治疗范围广、毒性更低、对肿瘤细胞具有更高的特异性等优点，因此在我国市场备受青睐，近几年ALK抑制剂的市场规模不断扩大，在2019年达到20亿元左右。ALK抑制剂市场仍有较大的发展潜力，预计到2024年我国ALK抑制剂市场规模约为75亿元，年复合增长率达到30%左右。

　　米内网数据显示，4款ALK抑制剂（克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼）在2020年中国公立医疗机构及中国城市实体药店终端合计销售规模接近30亿元，其中克唑替尼、阿来替尼销售额均超10亿元。

　　聚焦ALK靶点赛道，国内已有6款药物上市，其中5款进口、1款国产，“后来者”该如何竞争？以正大天晴的TQ-B3139胶囊为例，假设后续流程顺利，该新药获批上市的时间可能是2023或2024年。而第一代ALK抑制剂克唑替尼在国内的化合物专利将于2024年到期；第二代ALK抑制剂色瑞替尼甚至在国内没有化合物专利，仅获得了适应症专利，结构通式专利也还在实质审查阶段，总体专利保护较弱。因此，如果TQ-B3139获批上市，那么在上市之时可能面临非常激烈的竞争局面。

　　ALK靶点群狼环伺，竞争者越来越多。高投入的新药研发，未来是否能顺利收回投资或许还需要打上问号。