三代EGFR-TKI乱战！面对AZ、豪森、艾力斯，贝达如何突围？

近日，贝达药业宣布，国际著名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》(Journal of Thoracic Oncology,JTO）在线发表了其开发的第三代EGFR-TKI甲磺酸贝福替尼二线治疗T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期临床试验研究结果。数据显示，患者的客观缓解率（ORR）为67.6%，疾病控制率（DCR）为94.8%；与此同时，贝福替尼还能够有效控制患者的颅内病灶。

　　肺癌可分为多个类型，其中NSCLC占比约85%。因此，多数药企将研发的重心放在了NSCLC上。导致NSCLC的突变致癌基因主要有3种，分别为表皮生长因子受体（EGFR）、v-Ki-ras2克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)及间变性淋巴瘤激酶(ALK)。由于这三种突变已广泛成为药物研发的热门靶点，贝达药业在肺癌治疗领域的研发管线基本围绕这些靶点进行布局。

　　本次在《胸部肿瘤学杂志》上发表的是一项名为IBIO-102的单臂、多中心的Ⅱ期临床试验，该研究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头完成。这项研究评估了贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　研究共纳入了290例经EGFR-TKI治疗进展并伴有T790M突变的NSCLC患者。研究结果显示，在ITT人群中，经IRC评估（截至2021年8月15日），75~100mg贝福替尼治疗的ORR为67.6%，DCR为94.8%，中位PFS为16.6个月，中位DOR为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月。

　　此外，贝福替尼同样能够有效控制颅内病灶。34例基线存在颅内靶病灶患者IRC评估的iORR为55.9%，颅内中位PFS目前尚未达到。安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，最常见的治疗相关不良事件是血小板减少、贫血、白细胞计数降低、头痛和皮疹等。大多数不良反应为1级或2级。

　　上海交通大学附属胸科医院陆舜教授也指出，从研究数据来看，无论是IRC评估的16.6个月，还是研究者评估的12.5个月，75~100mg贝福替尼治疗组患者的中位PFS都是目前第三代EGFR-TKI中最长的。值得注意的是，贝福替尼治疗脑转移患者的数据也令人惊喜，尽管中位PFS目前还未达到，但总体来看很有可能超过16.5个月，这依然是目前第三代EGFR-TKI治疗脑转移患者中看到的最亮眼的数据。

　　据悉，肺癌极易发生转移，多数病人都会产生耐药性。因此，当前代EGFR-TKI失效之后，第三代EGFR-TKI成为病人最终的选择。而提到第一代EGFR-TKI，就绕不开贝达的明星产品——埃克替尼。埃克替尼称得上是国产创新药的先驱，早在2011年，国内企业还在热衷于仿制药时，埃克替尼便已获批上市。

　　早早上市的埃克替尼，不仅为贝达药业带来了无数荣耀，也带来了“无尽”财富。上市10年，埃克替尼累计销售额已超过100亿。凭借埃克替尼，贝达药业更是成功登陆资本市场，市值一度超过600亿。某种程度上来说，埃克替尼的胜利，是me-too时代的胜利。随着me-too时代渐渐远去，埃克替尼的神话已经难以复制。

　　2015年，我国EGFR-TKI的市场规模中，第一代产品占据了93.2%的市场份额，到了2019年，第一代产品份额滑落至47.8%，第三代产品市场份额跃升至47.3%。分析人士预测，预计第三代市场份额仍将继续扩大。

　　目前国内市场已有多款第三代EGFR-TKI上市，除了国际巨头之外，国内药企也早有布局。由管线布局展望未来竞争格局，贝达药业凭借埃克替尼享受了10年红利，而未来，第三代EGFR-TKI取代埃克替尼已成定局，贝达药业虽有应对之策，但竞争烈度远胜埃克替尼，未来的肺癌江湖，风云已起。

　　当下，NSCLC已进入分子分型时代，根据不同的分子特征来选择相应的分子靶向药物治疗，患者的中位生存时间越来越长。基于驱动基因的靶向药物不断涌现，EGFR突变NSCLC患者也已经有了越来越多的治疗选择。

　　在疗效方面，当前第三代EGFR-TKI展现出更好的效果。EGFR基因突变的肺癌患者，在接受EGFR-TKI治疗10至14个月后，基本会出现“耐药性”。这时候，患者便需要新的药物治疗。这也是第三代EGFR抑制剂诞生的由来。

　　2015年11月，阿斯利康奥希替尼获FDA加速批准上市。EGFR基因突变治疗领域，正式被第三代EGFR-TKI所“统治”。

　　奥希替尼Ⅰ期临床试验AURA研究的结果发表在《新英格兰医学杂志》上，整体客观反应率（ORR）为51%。127例明确检测到T790M突变阳性的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月；61例未检测到突变的ORR为21%，中位PFS为2.8个月。

　　奥希替尼Ⅱ期临床试验AURA2研究的数据显示，随访时间中位数为13.0个月（IQR7.6-14.2）。199例中140例进行独立中心评估：6例患者完全缓解（3％），134（67％）例患者部分缓解。最常见的3级和4级不良事件是肺栓塞（3％），心电图QT延长（2％），减少中性粒细胞计数（2％），贫血，呼吸困难，低钠血症，谷丙转氨酶提高和血小板减少（1％）。

　　由于奥希替尼用于T790M阳性的NSCLC疗效确切，这也促成美国FDA快速批准该药物用于T790M阳性患者的治疗。FDA在2015年11月13日以加速批准的方式提前3个月批准了奥希替尼用于EGFR-TKI治疗中或治疗后出现进展伴有EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者。

　　作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼不仅创造了史上最长中位无进展生存期和中位生存期记录，还可以完全替代第一代EGFR-TKI。目前，不仅奥希替尼已经在国内获批上市，第三代EGFR-TKI的国产同类创新药也如雨后春笋般冒出。

　　2020年3月19日，中国迎来了首个国产原研的第三代EGFR-TKI阿美替尼，其由江苏豪森药业开发，是一种新型的、不可逆的、具有结构预测药理特性的第三代EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变和耐药突变。被批准用于EGFR敏感突变治疗进展后获得T790M突变的患者二线治疗。

　　2021年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了阿美替尼的AENEAS研究结果。结果显示，阿美替尼组mPFS达19.3个月，较吉非替尼组（9.9个月）延长9.4个月，疾病进展或死亡风险降低近54%；亚组分析发现阿美替尼显著降低脑转移进展风险62%（HR=0.38）。众所周知，FLAURA研究中奥希替尼的中位PFS为18.9个月。虽然阿美替尼与奥希替尼未进行头对头比较，但从疗效数据来看，二者非常接近。

　　而艾力斯医药的伏美替尼则是国内第三款上市的第三代EGFR-TKI，于2021年3月3日获批。2022年6月29日，艾力斯医药宣布，其抗肿瘤新药甲磺酸伏美替尼新适应症已获得国家药品监督管理局批准，用于具有EGFR外显子19缺失（19DEL）或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

　　但“耐药”就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，不知何时会落下。就奥希替尼来看，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。因此，第四代EGFR抑制剂就成了“众望所归”。近日，一款名为BBT-176的四代EGFR-TKI取得了初步成功，其Ⅰ期研究结果将在国际肺癌研究协会2022年世界大会上公布。

　　在一项开放标签1/2期试验(NCT04820023)中，研究人员正在研究BBT-176在接受EGFR-TKI治疗后进展的晚期或转移性IIIB/IV期NSCLC患者中的疗效、耐受性和安全性。根据此前公布的初步报告，使用160mg剂量的BBT-176进行治疗，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%；在310mg剂量下，一名患者肿瘤缩小了30%。当前的安全性试验结果提示，BBT-176治疗的不良事件均在1~3级，安全性良好。

　　第四代EGFR靶向药带给无数患者新的曙光的同时，也给相关的研发企业带来压力。尽管目前为止，尚未有任何一款新的靶向药获批针对第三代EGFR-TKI耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待，但就已有的第三代EGFR-TKI竞争格局来看，贝福替尼想要脱颖而出也并不容易。