从“不可成药”到潜力靶点，SHP2 抑制剂谁将率先突围？-肿瘤头条

5月20日，贝达药业发布公告称，其控股美国子公司Xcovery Holdings收到美国FDA签发的新药临床试验批准通知书，同意其申报的、拟用于晚期实体瘤的BPI-442096 片在美国开展临床试验。

由贝达药业自主研发的新分子实体化合物BPI-442096 是一种新型强效、高选择性的含 Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）口服小分子抑制剂，通过特异性靶向SHP2蛋白变构位点抑制SHP2活化，从而抑制下游包括RAS、PD-L1/PD-1等信号传导途径，进而抑制肿瘤细胞的增殖、生长、存活、运动和代谢等。

截至目前，全球尚无 SHP2 抑制剂获批上市，此番BPI-442096申报走的是美国 FDA 全新化学药品的上市申请途径505(b)(1)，对应国内化学药品注册分类1类新药。

多途径发挥抗肿瘤活性

SHP2是由Ptpn11基因编码的蛋白质，研究表明，在多种人类发育性疾病和癌症中都能发现Ptpn11基因突变导致SHP2蛋白的持续激活。同时，SHP2也是诸多蛋白激酶通路上的重要调控蛋白，通过RAS通路促进癌细胞存活和生长，在肿瘤对靶向治疗产生耐药性的过程中发挥关键作用。此外，SHP2还可以通过结合PD-1、BTLA等抑制性的免疫检查点来调节T细胞的活化。

临床前研究证实，在分子水平上，BPI-442096能够显著变构抑制SHP2磷酸酶活性，但对磷酸酶家族其他成员无抑制；在细胞水平上，BPI-442096对包括KRAS G12C突变、KRAS G12D突变、KRAS G12V突变、KRAS G12A突变、BRAF第三类突变、NF1 LOF突变、RTK突变等在内的多种依赖SHP2传导致癌信号的实体瘤细胞，都表现出较强的增殖抑制活性，且能够显著抑制相关细胞中ERK1/2的磷酸化。

作为肿瘤免疫治疗的新星，PD-1/PD-L1抑制剂已然卷起肿瘤临床实践的滔滔巨浪。而在肿瘤免疫方面，由于能够发挥较好的体外抑制PD-1/PD-L1结合的效能，BPI-442096或将为实体瘤患者带来更好的治疗效果，这也让业界对该药广泛的临床应用前景充满了想象。

在获得美国临床批件前，今年1月，贝达药业申报的BPI-442096片拟用于晚期实体瘤的药品临床试验申请也已获国家药品监督管理局批准开展。据悉，BPI-442096将单药或联合用于KRAS突变、BRAF第三类突变、NF1 LOF突变以及RTK突变、扩增或重排等基因异常的组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性的实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌患者或其他确诊的实体瘤患者。

潜力靶点备受大药企青睐

由于抑制剂难以区分不同亚型易带来潜在毒副作用，以及催化域倾向于结合带负电分子从而导致生物利用度低等问题，SHP2在过去几十年中均被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来作用于蛋白磷酸酶催化域以外潜在位点的小分子变构抑制剂逐渐被发现，作为潜力靶点的SHP2重获得各大药企青睐。

诺华：TNO155

2016年，由诺华开发的SHP099在顶级学术期刊Nature上正式揭开其神秘面纱，成为全球首个作用于SHP2的变构抑制剂。在后续的研究中，诺华发现SHP099具有剂量依赖的光毒性，便对其进行了进一步的结构优化，提升理化性质并降低光毒性，最终得到了化合物TNO155，这也是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。2021年2月，诺华启动了TNO155联合KRAS G12C新药JDQ-443和PD-1抑制剂spartalizumab的Ib/II期临床试验。

赛诺菲& Revolution：RMC-4630

由Revolution Medicines与赛诺菲从2018年便开始联合开发的口服SHP2变构抑制剂RMC-4630同样是备受业内期待的种子选手。临床前研究显示，RMC-4630对SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，例如KRAS G12C、BRAF、KRAS扩增等。而在该药临床前期数据中，40例KRAS突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病控制率（DCR）达58%，其中KRAS G12C突变患者的DCR达75%。首次人体I期研究表明，RMC-4630在具有 KRASG12C、KRASG12D、NF1功能丧失和BRAF 3类突变的癌症患者中表现出抗肿瘤活性。

基于这些发现，研究者目前正在进行包括RMC-4630与KRASG12C抑制剂sotorasib、检查点抑制剂pembrolizumab、MEK抑制剂cobimetinib这四项靶向治疗组合研究。

艾伯维&加科思：JAB-3068和JAB-3312

2020年6月，加科思与艾伯维（AbbVie）达成全球战略合作，共同开发由前者自主研发的两款SHP2靶向小分子抑制剂JAB-3068和JAB-3312。据介绍，这两款药物可以同时与SHP2的三个结构域相互作用，将其锁定在封闭的非活性构象中，具备对SHP2的高效选择性。目前，JAB-3068已经在中国和美国均进入1/2a 期临床研究阶段，适应症为晚期实体瘤。

加科思近期透露，2021年其完成了JAB-3312的I期试验，确定了单药以及联合PD-1的II期推荐剂量，进入II期试验阶段。与此同时，加科思也在美国启动了这两款SHP2抑制剂联合KRAS G12C抑制剂Sotorasib以及联合奥西替尼的I/II期研究。在2022年，这两大SHP2抑制剂会全面进入到适应证和疗效的探索阶段。

BMS & BridgeBio Pharm：BBP-398

今年5月，美国BridgeBio Pharma宣布与百时美施贵宝（BMS）就SHP2抑制剂BBP-398达成独家开发和商业化许可协议，更是博得了众多业内对SHP2抑制剂的关注度。根据协议条款，BridgeBio将获得9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及中低档的分级特许权使用费。BridgeBio将继续负责其正在进行的Ⅰ期单药和联合治疗试验，BMS将负责和资助所有其他的开发和商业活动。

此前，BridgeBio已经与联拓生物达成合作，由后者在中国及其它主要亚洲市场进行BBP-398的临床开发和商业化。目前，联拓生物正在中国进行该药的1b期临床组合疗法的研究。