聚焦特定突变适应症！泛瘤种靶点开启抗癌新篇章？

5月25日，Elevation Oncology宣布，美国FDA已经将其HER3抑制剂Seribantumab快速通道指定为一种存在NRG1基因融合的晚期实体瘤患者的泛肿瘤疾病治疗（Tumor-Agnostic Treatment）方案。

　　有业内专家指出，NRG1融合已经在各种实体瘤中被鉴定出来，包括肺，胰腺，胆囊，乳腺癌，卵巢癌和结直肠癌等，并且患有这些肿瘤的患者通常预后不良并且对可用疗法的反应有限。此前披露的33%的反应率和大于90%的疾病控制率两项关键数据，证明了seribantumab的临床价值潜力，或将为患者提供新的治疗选择。

　　据了解，正常细胞通常会调节NRG1蛋白的生成，以避免其不受控制地生长。但是，NRG1基因框内融合可导致NRG1融合蛋白在细胞表面的过度积累（激活并保留NRG1蛋白的EGF样结构域），并在不应该激活的时候激活HER3（无激酶域），HER3又可与HER2（有激酶域）结合形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和mTOR），这种不受调节的激活可能导致细胞增殖和分化，进而促进肿瘤的发生。

　　当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时，通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异（致癌互斥机理），例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET变异等。因此，当在癌症患者中检测到NRG1融合蛋白时，将被认为是一种独特的致癌驱动基因变异，也是一种重要的新兴治疗靶标。

　　NRG1也是一种肿瘤抑制基因，最常见的突变类型是融合突变,其融合基因包括CD47、SDC4、SLC3A2和ATP1B1。研究者在超过10种的常见实体瘤中都检测到了NRG1突变，包括采用标准治疗的耐药的许多癌症类型。据统计，NRG1融合发生比例最高的是非小细胞肺癌（NSCLC），但通过RNA测序发现,NRG1基因融合也见于肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌中。总体来看，NRG1融合约占实体瘤的0.2%。

　　目前，在12项I期和II期研究中，seribantumab作为单一疗法和与各种抗癌疗法联合，已有800多名患者接受了治疗。针对NRG1基因融合实体瘤的II期CRESTONE研究初始数据将在即将于2022年6月7日(周二)举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)2022年年会上展示。

　　截至2022年4月18日数据截止日期，CRESTONE的主要发现包括多项关键数据，例如在入组15名非小细胞肺癌（NSCLC）（n=14）或胰腺癌（n=1）患者，其肿瘤具有NRG1融合的队列1中，疾病控制率为92%，反应持续时间从1.4-11.5个月不等，75%的有反应患者仍在接受治疗；在NSCLC（n=11）中，INV-ORR为36%，包括两个CR（18%）和两个PR（18%）。

　　目前，全球尚无专门针对NRG1融合实体瘤的靶向疗法获批。处于临床阶段的药物仅有3款，除了上述Elevation Oncology的Seribantumab外，还有Merus公司的HER3/HER2双抗Zenocutuzumab和GSK的HER3单抗GSK2849330。NRG1融合实体瘤的靶向疗法会是下一个风口吗?

　　Zenocutuzumab

　　Zenocutuzumab是一款抗体依赖性细胞毒性（ADCC）增强的IgG抗体，利用Merus的Biclonics技术和MeMo技术开发，靶向HER-2和HER-3。其DOCK&BLOCK作用机制则尤其适合靶向NRG1+癌症。

　　2018年1月，Merus开展了一项II期临床试验（NCT03321981）以评估zenocutuzumab联合曲妥珠单抗，联合曲妥珠单抗+化疗，或联合激素疗法（氟维司群）用于治疗转移性乳腺癌患者，队列1为HER2阳性/扩增，队列2为ER阳性/HER2低表达。主要终点是24周时的临床获益率（CBR）。2020年5月公布的数据显示，24周的CBR为35.1％，ORR为18.9％，2.7％的患者实现CR，16.2％的患者实现PR，59.5％的患者中观察到SD，21.6％的患者发生疾病进展。

　　根据2021年AACR虚拟年会中展示的数据，当用于源性异种移植的NRG1融合阳性患者时，zenocutuzumab能够阻断NRG1融合阳性细胞系的生长以及杀死NRG1融合阳性细胞系，诱导多种癌症的肿瘤缩小和持久的肿瘤消退。

　　数据还表明，ADCC增强的抗HER2/HER3双特异性抗体可阻断HER3磷酸化和下游信号传导，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞标志物的表达，以及抑制细胞周期蛋白D1（cyclinD1）的表达。

　　GSK2849330

　　GSK2849330是一种抗HER3单克隆抗体，可阻断癌细胞中的HER3/神经调节素1（NRG1）信号传导，旨在增强抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。

　　据报道，2019年有晚期NSCLC患者，对化疗、免疫治疗均耐药。经基因检测发现NRG1-CD74融合突变，患者参与I期临床试验，采用GSK2849330单抗靶向治疗。

　　该患者的治疗经过包括，IIa期肺癌手术放疗，转移复发采用卡铂+培美曲塞治疗（稳定1.4个月），又紫杉醇治疗（稳定5.5个月），又紫杉醇+贝伐单抗治疗（稳定9个月），又纳武单抗治疗，1.3个月后进展，采用GSK2849330单抗治疗，病情稳定期达19个月。

　　研究数据表明，抗HER3单克隆抗体GSK2849330能够与HER3结合并抑制其活化，可以阻止HER3介导的信号传导并抑制HER3依赖性肿瘤细胞增殖和分化，消灭癌细胞，为患者带来健康获益。