靶向Claudin6的“魔法子弹”启动临床！将造下一个DS-8201神话？-肿瘤头条

5月27日，全球权威临床试验登记网站ClinicalTrials.gov显示，由第一三共开发的第二代抗体偶联药物（ADC）DS-9606a的首次人体临床试验（FIH）正式启动，该I期临床研究拟入组125例晚期实体瘤患者。而根据临床注册披露的信息，DS-9606a靶向的是 Claudin-6 （CLDN6）这一新兴潜在治疗靶点。

押宝下一代ADC技术

Claudin 6 是一种细胞间的黏附分子，能够在细胞周围形成紧密连接并调节表皮层的通透性，防止溶质和水自由通过细胞。研究发现，Claudin 6 在正常成人组织中未检测到表达，而在包括卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌在内的多种实体肿瘤组织中呈高表达状态。因此，Claudin 6被业内视为是继Claudin 18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。

2021年4月，第一三共正式发布了其第五个五年事业计划（2021-2025年），从中可以看到，作为ADC领域的“领头羊”，第一三共将自身未来在该赛道新增长的驱动力“押宝”其构建的第二代ADC技术平台和新概念ACD上，而DS-9606便是其下一代ADC技术平台的首个ADC新药。

有研究者根据靶点信息和专利信息综合判断，第一三共的第二代ADC技术应该是基于苯并二氮卓衍生物（PBD）构建，并重点研发靶向Claudin6/9 的ADC药物。临床前研究数据显示，这种新型ADC药物的抗肿瘤活性显著强于“明星”ADC药物 T-DM1，此外，在此技术平台构建的、靶向Claudin6的 ADC也表现出显著的抗肿瘤活性。

这项首次人体试验的I期研究将包括2个部分:在A部分（剂量递增）中，研究者主要目标将是研究DS-9606a在晚期实体瘤中的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和扩展推荐剂量（RDE）。在B部分（剂量扩展）中，将进一步探讨DS-9606a的安全性和耐受性，并将评估总体反应率。该研究的次要目标是评估DS-9606a的药代动力学特性，研究 DS-9606a的反应持续时间和无进展生存期，并评估DS-9606a的免疫原性。

当前，第一三共手持Enhertu（DS-8201）、Dato-DXd（DS-1062）、HER3-DXd（U3-1402）三款重磅ADC产品，在肿瘤学领域稳步前进。特别是DS-8201在全球陆续获批上市后，更是彰显出强劲的市场潜力。《Nature》期刊曾预测，2026年全球ADC药物市场规模将超过160亿美元，其中DS-8201被预计将超过60亿美元。DS-9606能否创造下一个DS-8201“神话”，现阶段得出结论为时尚早，需静待进一步数据披露。

多种不同药物竞相突破

基于在健康成人组织中保持严格沉默，但在各种高医疗需求的实体肿瘤中被异常激活，呈现高水平表达的特点，Claudin 6被研究者认为能够为肿瘤免疫治疗带来新的治疗策略。近年来，靶向Claudin 6的药物研究可谓是全面开花，除了ADC药物外，单抗、双抗、CAR-T等不同药物类型的研究都展现出竞相突破的蓬勃景象。

在今年4月召开的美国癌症研究学会(AACR)年会上，BioNTech、安进、天境生物等多家企业都公布了靶向Claudin 6的药物研发临床进展，突显了该靶点的治疗潜力。

由BioNTech开发的Claudin 6 CAR-T疗法实际上是新型CAR-T细胞治疗候选药物BNT-211与mRNA疫苗CARVac联合癌症疗法。首次人体、开放标签、多中心、I期临床试验结果显示，在可以评估的14名患者中，6名患者在治疗6周后实现了部分缓解，其中1人在18周后达到了完全缓解，客观缓解率接近43%。在获得部分缓解的患者中，4名患者接受了单独的 CAR-T 细胞治疗，2名患者接受了 CAR-T-CARVac 联合治疗，疾病控制率为86%；在输注后12周，部分缓解患者有4名效果持续，在第18周，1名睾丸癌患者达到了完全缓解。

而AMG-794则是由安进开发的靶向Claudin 6的双特异性T细胞衔接器（BiTE）疗法，临床前数据显示，该疗法对表达Claudin 6的NSCLC(非小细胞肺癌)和EOC(上皮性卵巢癌)的细胞具备有效选择性活性，且具有可接受的临床前安全性数据，这为推进AMG 794进入临床阶段开发提供了有力支持。安进在2022年3月开展该疗法的首次人体研究，探索AMG 794在CLDN6阳性晚期/转移性非鳞状NSCLC或EOC患者中的安全性，耐受性，药代动力学和抗肿瘤活性。

TJ-C64B是天境生物自主研发的靶向肿瘤Claudin 6和T细胞共刺激分子4-1BB的创新双特异性抗体。TJ-C64B可以通过与Claudin 6结合条件性激活T细胞，从而提供更精准、高效的免疫系统激活，同时减少系统性毒性风险。临床前研究显示，在4-1BB人源化同源肿瘤小鼠模型中，TJ-C64B具有强大的肿瘤抑制活性，同时观察到肿瘤浸润CD45+和CD8+T细胞数量以及CD8+/Treg比值升高，提示TJ-C64B能够在肿瘤微环境中特异性激活免疫。

不过，靶向Claudin 6的单抗药物开发并非一片坦途。2016年，安斯泰来以12.8亿欧元收购Ganymed，除了看准靶向Claudin 18.2的IMAB362这项核心资产外，靶向Claudin 6 的IgG1抗IMAB027（ASP1650）同样也备受关注。在临床前研究中，IMAB027作为单药能够通过ADCC和CDC诱导Claudin 6+肿瘤细胞死亡，从而发挥体外和体内抗肿瘤活性。遗憾的是，IMAB027于2020年10月完成II期临床试验，但因未达到主要临床终点而终止。值得关注的是，上海吉凯基因和天境生物的Claudin 6单抗GB-7008当前正处于临床前开发阶段，适应症为睾丸肿瘤和卵巢癌，是否能够超越安斯泰来犹未可知。