CD70单抗国内新搅局者现身！-肿瘤头条

6月24日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，由宜明昂科开发的IMM40H注射液临床试验申请获受理，用于治疗液体或实体瘤。值得注意的是，这是继百济神州的SEA-CD70、康诺亚生物的CM352后，国内第3款申报临床的CD70单抗。

TNFR家族肿瘤免疫新星

CD70属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员之一，是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，与其配体CD27结合发挥作用，具有调控T细胞和B细胞活化、增殖及分化的能力，在机体调控免疫应答过程中发挥重要的作用。在正常情况下，CD70主要表达于活化的淋巴细胞，但在病理情况下，CD70可高表达于多种肿瘤细胞中，包括肺癌、肾细胞癌（RCC）等实体瘤和血液系统恶性肿瘤。

有研究者认为，CD70 高表达于某些肿瘤细胞表面，这可能暗示了肿瘤细胞利用CD70来控制表达CD27的肿瘤浸润淋巴细胞，从而发生免疫逃逸，这也提示CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点。与此同时，研究者也发现，CD70与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为癌症早期诊断的新型生物标记、临床诊断治疗以及监测疾病预后的新靶点。

作用机制的进一步明晰，让众多国内外药企前赴后继地涌入CD70靶点赛道。目前，全球尚未有靶向CD70的药物获批上市，超过20项的在研管线主要集中在临床早期，并以单抗、ADC和CAR-T三大药物类型为主。在单抗领域，进度较快的是杨森（Janssen）的Cusatuzumab（ARGX-110），目前已处于Ⅱ期临床CULMINATE研究中。

2018年12月，杨森旗下子公司Cilag GmbH International以3亿美元先期付款、最终合作金额可达16亿美元的巨资，从Argenx获得ARGX-110的授权。ARGX-110能够通过与CD70结合产生多种抗癌作用，包括通过补体依赖性细胞毒性杀死表达CD70的癌细胞，激发肿瘤细胞分化和死亡，以及重塑免疫系统对实体瘤的监控。在针对初治急性髓系白血病（AML）患者的1/2期临床试验中，ARGX-110与azacitidine联合使用，与azacitidine单用相比，有着更高的完全缓解率（67%）。据悉，杨森计划最迟在2023年提交该药用于AML的上市申请。

紧随其后的是Seagen开发的SEA-CD70。2019年11月，百济神州从Seagen获得SEA-CD70在亚洲（除日本以外）、除美洲（美国、加拿大以及拉丁美洲国家）和欧洲以外全球其他地区的开发和商业化权利。据悉，Seagen在2020年就已在美国启动一项SEA-CD70的I期临床。2021年6月，由百济神州申报的SEA-CD70也在国内获批临床，用于复发/难治性骨髓增生异常综合征和AML，成为国内首款申报并进入临床的CD70单抗药物。

押宝ADC与CAR-T药物

或是由于CD70仍是一个充满挑战性和不确定性的新兴靶点，在杨森/Argenx的ARGX-110率先取得积极突破的情况下，其他制药企业几乎是把筹码都押在了开发ADC和CAR-T药物上。

近期，阿斯利康DS-8201获得ASCO年会“满堂彩”、默沙东有意收购ADC药物巨头Seagen传言等诸多信息接连袭来，让ADC药物这条明星赛道获得前所未有的关注度。但以CD70为靶点的ADC药物开发事实上却并不顺利，目前已有四种不同的ADC进入临床阶段，均已完成I期临床研究。但较为可惜的是，不论是Amgen的AMG 172还是BMS的MDX-1203 ，目前开发均已停止，而Seagen开发的两款ADC药物SGN-75和SGN-CD70，也都因毒性原因停止了临床试验。

不过，国内亦有先锋企业率先闯入靶向CD70的ADC药物赛道。今年5月，浙江医药子公司新码生物的注射用重组人源化抗CD70单抗-AS269偶联物（ARX305）的临床试验申请获CDE受理。2019年10月，浙江医药与美国Ambrx公司就共同研发ARX305达成合作，浙江医药将负责ARX305在中国的开发和商业化，而Ambrx保留ARX305在中国境外的商业权利。ARX305于2021年12月在国内首次申报临床获受理，此次则是其再次在国内申报临床。

除曾经或现在开发的靶向CD70的ADC药物外，目前亦有5种基于anti-CD70 CAR-T的方法，正在对血液和实体恶性肿瘤患者的 I/II 期临床试验进行评估，等待有关这些不同癌症类型的安全性和有效性的结果，分别是anti-hCD70 CAR（NCT02830724）、4SCAR70（NCT03125577）、CAR CD70（NCT04662294）、CTX130（NCT04438083）和ALLO316 （NCT04696731）。

今年3月，Allogene Therapeutics宣布美国FDA已授予其靶向CD70的同种异体CAR-T疗法ALLO-316快速通道资格（FTD），用于治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌（RCC）患者。ALLO-316是一款靶向CD70的同种异体CAR-T疗法，由一种靶向CD70的全人源单链抗体、一种基于利妥昔单抗的关闭开关，以及4-1BB和CD3ζ信号域组成。目前，ALLO-316正在进行一项1期TRAVERSE试验，旨在评估ALLO-316在晚期或转移性透明细胞RCC患者中的安全性、耐受性和活性。

本土药企同样不甘落后，2020年12月，由重庆精准生物自主研发的C-4-29细胞制剂的临床试验申请获得CDE的默示许可。C-4-29细胞制剂是靶向BCMA和CD70双靶点的CAR-T产品，此次申报的临床适应症为“用于治疗≥18周岁患有复发/难治性多发性骨髓瘤”。2021年9月，C-4-29细胞制剂的第二适应症（RCC）同样获得中国临床试验默示许可。