默沙东、BMS、武田等争相布局！STING激动剂成免疫治疗“最强辅助”?

6月16日，科伦药业发布公告称，其控股子公司科伦博泰开发的新一代小分子STING激动剂KL340399注射液获得国家药品监督管理局（NMPA）签发新的临床试验通知书，将组织开展瘤内注射治疗晚期实体瘤的临床试验。

截止目前，全球暂无同靶点药物获批上市，国内外药企正在STING激动剂赛道上奋力竞逐。值得注意的是，今年1月，KL340399注射液已获批静脉输注给药治疗晚期实体瘤适应症并已开展临床研究，而此次获批适应症为可经瘤内注射给药的浅表或可通过医学影像仪器辅助给药的局部晚期、复发或转移性实体瘤。

凭借势如破竹的临床开发节奏，以抗PD-1/PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗等为代表的免疫检查点抑制剂展现出巨大的临床应用潜力，这也让肿瘤免疫治疗成为现阶段肿瘤治疗的重要组成部分。但不同于多数大分子免疫检查点抑制剂，STING激动剂是一类具有开创意义的小分子固有免疫激动剂。

STING全称为干扰素基因刺激蛋白（stimulatorofinterferongenes），是固有免疫信号通路中重要的接头蛋白。作为一种跨膜蛋白，STING具有识别病毒和细菌感染以及启动机体固有防御和免疫反应的作用。研究发现，STING在肿瘤微环境的多种细胞类型中也广泛表达，具有引发I型干扰素和促炎细胞因子平衡分泌的独特能力。通过激活STING通路，可诱导Ⅰ型干扰素和其他促炎因子的表达和分泌，激活固有免疫应答，促进抗肿瘤免疫响应，从而达到治疗肿瘤的目的。

KL340399注射液是由科伦药业自主研发的非环二核苷酸（non-CDN）类小分子化合物，是具有全新结构、体内外药效活性显著、结构稳定且可兼顾瘤内给药及系统给药的新一代STING激动剂。根据非临床研究结果，KL340399能与人STING蛋白结合，激活STING信号通路，诱导Ⅰ型干扰素和抗肿瘤细胞因子表达，在多个荷瘤小鼠模型中表现出呈剂量依赖性显著抑制肿瘤生长，且具有与PD-L1抗体联用增效的潜质。在安全性评价中显示整体耐受性良好。

而对于此番为何选择瘤内给药的新适应症，科伦药业透露，STING激动剂的瘤内注射给药相对静脉注射给药具有疗效和安全性的潜在优势。瘤内注射引起的局部炎症反应可以激发肿瘤部位的先天性免疫，并产生远隔效应，起到全身杀伤肿瘤细胞的作用，且瘤内给药全身暴露量较低，可以有效减少全身系统性炎症反应的风险。

在临床应用上，对于体积较大、位置浅表和难以切除部位的肿瘤，瘤内给药通常是较佳的选择，这不仅可以提高肿瘤组织中药物浓度，减少全身暴露量，还有利于实现局部更好的抑瘤疗效和减少全身不良反应。不过有研究者指出，采用瘤内注射给药的方式也限制了STING激动剂的临床应用，开发可系统性给药且具有靶向性的稳定型STING激动剂是应有之义。

肿瘤免疫微环境的异质性影响着不同患者对免疫治疗的响应程度，这也困扰着临床实践中的治疗选择。针对T淋巴细胞浸润较少的肿瘤，当激活肿瘤中的固有免疫信号通路时，能够将“冷肿瘤”转换成“热肿瘤”，这被视为提高肿瘤免疫治疗响应的重要策略之一。

而通过较高肿瘤分布的独特优势，小分子类免疫激动剂不仅有望激活肿瘤中的免疫响应，同时也能减少蛋白多肽类免疫激动剂的系统毒副作用，这也是目前STING激动剂的主要开发原理。不过，截至目前，全球暂无以STING为靶点的药物获得监管机构批准上市，临床研发进展最快的是由默沙东开发、处于Ⅱ期临床研究的MK-1454。

第一代进入药物开发的STING激动剂是合成环二核苷酸（CDNs），MK-1454便是其中的典型代表。在2018年ESMO年会上公布的Ⅰ期剂量递增研究数据显示，尽管研究者在MK-1454单药治疗组中未观察到完全或部分反应，但在MK-1454与默沙东“明星”抗癌药物PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合治疗组中，有24%的患者（6/25）表现出持续超过6个月的部分反应。目前，默沙东正在Ⅱ期临床中评估MK-1454与帕博利珠单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的疗效和安全性。

此外，默沙东还开发了新型STING激动剂MSA-2，目前正处于临床前研究阶段。疗效研究显示，MSA-2不仅能够清除结直肠癌小鼠的肿瘤，在对PD-1阻断响应较差的肿瘤模型中，其联合PD-1抑制剂在控制肿瘤生长、延长生存方面优于单药治疗。除上述的MK-1454外，目前还有十余款STING激动剂已进入临床开发阶段，包括百时美施贵宝的BMS-986301、葛兰素史克的GSK3745417、武田的TAK-676、卫材的E7766等。

而在国内，包括嘉和生物、成都先导、迪诺医药等在内的多家本土药企，也在进行STING激动剂的开发。HG381是成都先导基于DNA编码化合物库（DEL）技术及小分子新药研发平台自主研发的新分子实体，不仅是首个在中国自主研发并获批开展临床研究的STING激动剂，同时也是全球公开报道的第四个进入临床的第二代STING激动剂。HG381正处于临床I期并已完成DLT（剂量限制性毒性）评估，拟用于实体瘤患者治疗。

2021年5月，ImmuneSensor与嘉和生物联合申报的1类新药IMSA101（GB492）注射液获批在中国开展首次临床研究，拟开发用于晚期恶性肿瘤。IMSA-101是由ImmuneSensor开发，嘉和生物于2020年6月获得该品种大中华区的开发权。目前，GB492也正在美国开展一项1/2a期临床试验，后续嘉和生物还计划与其旗下抗PD-1抗体杰洛利单抗（GB226）联合开发用于治疗实体瘤。

作为多功能靶点，STING激动剂的临床应用潜力无限。但在肿瘤领域，STING激动剂的最大开发前景仍是与其它肿瘤免疫治疗药物联合使用，通过先天免疫与多种互补的免疫疗法相互结合来增强抗肿瘤的效果。从目前已进入临床开发阶段的STING激动剂来看，与PD-1/L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等联合用药方案数据突出，STING激动剂能否担起免疫治疗“最强辅助”的重任，有待时间验证。