默克特泊替尼入局，MET抑制剂赛道或迎“三国杀”

　　3月30日，国家药监局药品审评中心官网公开信息显示，默克申报的5.1类新药盐酸特泊替尼片的新药上市申请获得受理。值得关注的是，特泊替尼是全球第一个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期NSCLC患者的口服MET抑制剂。在日本，特泊替尼被授予了孤儿药资格(ODD)和SAKIGAKE资格(创新药物)。在美国，特泊替尼被授予了孤儿药资格(ODD)和突破性药物资格(BTD)。

　　若顺利上市，特泊替尼将进一步填补我国针对MET靶向药物的临床需求空白。

　　长期生存提升，一线治疗持续丰富

　　我国每年新增肺癌病例超77.4万人次，占全球肺癌新增患者的37%。肺癌患者中约80%-85%的群体属于NSCLC，其中又有约2%-3%的NSCLC患者会发生MET14号外显子跳跃突变。根据一项在WCLC上公开的报告，在MET抑制剂上市前，接受克唑替尼治疗的MET外显子14跳跃突变患者整体缓解率21%，其中半数患者仅持续了2.2个月的治疗;接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率更低，分别仅为9%和7%，其中半数患者持续治疗时间仅为2.8个月和2.4个月。

　　特泊替尼用于抑制MET基因变异引起的致癌MET受体信号，包括METex14跳跃改变、MET扩增或MET蛋白过表达。其被设计用于改善预后较差并具有这些特定突变的侵袭性肿瘤的预后，拟开发适应症包括NSCLC、肝细胞癌、结直肠癌和其它存在MET突变的实体瘤。

　　特泊替尼在日本和美国获得上市批准均得到了一项名为VISION的关键性Ⅱ期临床试验的支持。在该研究中，总计152名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼的单药治疗。试验结果显示，特泊替尼在初治和经治患者中均达到43%的总缓解率。初治和经治患者的中位缓解持续时间(DOR)分别为10.8个月和11.1个月。67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上，30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。

　　据有关资料显示，目前特泊替尼正在中国开展多项临床试验。其中，包括一项针对具有METex14跳跃突变或MET扩增的NSCLC的Ⅱ期试验，一项针对奥希替尼获得性耐药后MET扩增的NSCLC的Ⅱ期双臂研究，以及一项在肝细胞癌亚洲受试者中的疗效、安全性和药代动力学(PK)的1b/2期试验。

　　除此之外，默克也正在积极评估特泊替尼联合新疗法治疗其他肿瘤的适应症，比如特泊替尼联合奥希替尼用于奥希替尼复发性MET扩增的NSCLC、特泊替尼联合吉非替尼治疗NSCLC等。

　　赛沃替尼先发优势，卡马替尼正在登陆

　　在国内市场的MET抑制剂赛道，阿斯利康与和黄医药共同开发的赛沃替尼已率先入局。赛沃替尼是首个中国自主研发的MET抑制剂，在治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC方面展现了出色的抗肿瘤活性，同时具备良好的耐受性，成功填补了我国在MET抑制剂领域的空白。

　　在2022年欧洲肺癌大会上，赛沃替尼单药治疗METex14m晚期NSCLC患者的Ⅱ期注册临床研究(NCT02897479)公布了最新OS结果和亚组分析结果。结果显示，截至2021年6月28日，8例患者仍在治疗中，14例(20%)患者的治疗时间超过18个月。中位随访时间为28.4个月(IQR26.2~36.3)，70例患者(全分析集，FAS集)的中位OS(mOS)为12.5个月(95%CI10.48~21.39);18个月OS率为42%;24个月OS率为31%。

　　在经治和初治的患者亚组中，分别有29%(12/42)和46%(13/28)的患者是PSC患者，mOS分别为19.4个月(95%CI10.48~31.31)和10.9个月(95%CI7.46~13.96);18个月OS率分别为50%和30%;24个月OS率分别为38%和22%(初治患者亚组中，有46%的PSC患者)。

　　诺华的卡马替尼紧随其后，也在积极布局中国市场。2月18日，卡马替尼入选第二批粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械目录。卡马替尼是美国FDA批准的首个特异性靶向MET外显子14跳跃突变(METex14)的转移性NSCLC的治疗药物。

　　卡马替尼的加速批准主要基于GEOMETRYmono-1研究，该研究是一项Ⅱ期多中心队列研究，共纳入97例MET外显子14跳跃突变、EGFR野生型和ALK阴性NSCLC患者，不包含有症状的CNS转移患者。研究数据显示，卡马替尼在初治和经治患者的ORR分别达到67.9%和40.6%，中位OS分别为20.8个月和13.6个月。米内网数据显示，2020年卡马替尼全球销售额达3500万美元。

　　当前，特泊替尼及卡马替尼均未上市，赛沃替尼先发优势明显，对于国内患者而言仍是“不二之选”。随着国外市场的兴起，国内c-MET抑制剂研发也迅速崛起，另一款MET靶向药伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)在体外和体内NSCLC模型中也展现出优异的活性，在众多在研药物中属于“后起之秀”。

　　此前，美国癌症研究协会年会(AACR)报道了伯瑞替尼治疗c-Met异常的晚期NSCLC的I期临床试验结果，研究共纳入37例经治但未接受c-Met抑制剂或HGF靶向治疗的局部晚期或转移性晚期NSCLC患者。

　　研究结果显示，伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率达到30.6%(11/36)，整体疾病控制率为94.4%(34/36)。

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