HER2-乳腺癌早期治疗新方案！靶向治疗迎曙光？-肿瘤头条

阿斯利康近期对外宣布，PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza，利普卓）获得美国FDA批准，用于辅助治疗BRCA生殖系突变（gBRCAm）的HER2阴性高危早期乳腺癌患者，这些患者已在术前或术后接受过化疗治疗。

　　一直以来，乳腺癌的靶向药治疗主要局限于HER2阳性群体，“双靶”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）以及T-DM1（抗体药物偶联物）的巨大成功为HER2阳性乳腺癌带来了“划时代”的治疗革命。然而，由于HER2阳性群体仅占乳腺癌患者不到三成的比例，因此对于HER2阴性乳腺癌和“三阴乳腺癌”，靶向治疗的临床潜力一直备受学术界和产业界期待。

早期靶向治疗突破

　　乳腺癌是目前全球确诊率最高的癌症，2020年约有230万患者确诊，近91%的乳腺癌患者在疾病早期确诊，并且约5%患者存在BRCA突变。BRCA是修复细胞DNA损伤的重要蛋白，而PARP在修复DNA损伤中也起到重要作用。

　　据悉，美国FDA的此次批准，让奥拉帕利成为首款获批治疗BRCA突变早期乳腺癌的药物。本次批准主要基于一项奥拉帕利辅助治疗gBRCAm高危HER2阴性早期乳腺癌的随机双盲、III期临床试验OlympiA数据。

　　该试验共纳入了1836名携带生殖系BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者，患者以1：1的比例随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗。数据显示：奥拉帕利在无浸润性疾病生存期（iDFS）具有统计学和临床意义上的改善；与安慰剂相比，奥拉帕利将患者疾病复发、出现新肿瘤或死亡的风险降低了42%（HR=0.58;95%CI：0.46-0.74;p<0.0001）。

　　中位随访2.5年时，奥拉帕利治疗组和安慰剂组的3年无浸润性疾病生存（iDFS）率分别为85.9% vs 77.1%（HR0.58，P＜0.001）；3年无远处疾病生存（DDFS）率分别是87.5%vs80.4%（HR0.57，P＜0.001）；3年OS率为92.0% vs 88.3%（p=0.024）。这是首个靶向BRCA突变辅助治疗乳腺癌显示出临床获益的药物。

　　事实上，早在2017年，《新英格兰杂志》就发表了关于奥拉帕利治疗晚期转移性乳腺癌的III期随机临床试验结果，该研究纳入了302例HRE2阴性、既往不超过二线化疗的BRCA1/2胚系突变的晚期转移性乳腺癌患者，按照2:1随机分组到单药奥拉帕利组（300mg/d）和标准的单药化疗组（卡培他滨、艾瑞布林或长春瑞滨，21d/c）。数据显示：与化疗组相比，奥拉帕利组的PFS的无进展生存延长了2.8个月，疾病进展或死亡风险降低了42%。这一结果，奠定了奥拉帕利在晚期BRCA1/2突变乳腺癌中首选治疗的地位。

　　业内普遍认为，从晚期乳腺癌治疗到早期乳腺癌治疗，意味着患者将迎来更大的临床获益。大多数乳腺癌是在早期阶段发现，许多患者预后良好，但对于那些在确诊时疾病风险较高的患者，癌症复发的风险可能高得令人无法接受。奥拉帕利针对患有高风险早期乳腺癌和BRCA1/2突变的患者，不仅能够降低复发风险，而且提高了总体生存率。

　三阴乳腺癌联合治疗

　　PARP抑制剂是利用“合成致死”机制杀伤肿瘤细胞，通过抑制PARP酶催化活性和PARP捕获，使DNA单链断裂无法修复并大量堆积，进而产生大量的DNA双链损伤。如今，全球获批上市的PARP抑制剂共有包括奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利以及他拉唑帕利等多款产品。

　　截至目前，PARP抑制剂已经陆续获批治疗携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症类型，持续扩大的适应症应用场景正在得到越来越多的关注。

　　除了HER2阴性乳腺癌之外，面对临床治疗更具挑战的“三阴乳腺癌(TNBC)”，PARP抑制剂凭借对BRCA突变的针对性疗效，不仅对TNBC有效，而且与化疗、免疫治疗等联合用药更可能进一步改善疗效。

　　TNBC的临床治疗以化疗为主，患者治疗相关副作用大，同时预后较差，针对这类患者，亟需更多有效、耐受性好的治疗手段。由于PARP抑制剂的高突变性导致的肿瘤的免疫原性增加，因此在机理上与免疫治疗具有较高的协同增敏性，奥拉帕利与durvalumab联合治疗BRCA野生型转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的DORA试验正在进行中，该研究的主要终点为奥拉帕利和durvalumab治疗的总体缓解率（ORR）；次要研究终点包括临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　除此之外，在此前一项II期TOPACIO/Keynote-162临床试验中，PARP抑制剂尼拉帕利（Niraparib）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗转移性的三阴乳腺癌患者取得了阶段性的成果。在46例可评价疗效的患者中，3例（7%）获得完全缓解，10例（22%）获得部分缓解，ORR及DCR只分别为28%和50%。值得注意的是，该联合方案在肿瘤组织BRCA突变型和野生型的患者中均有效。

　　相对于其它肿瘤而言，乳腺癌的辅助治疗在临床方案选择中是受到最多关注的，基于PARP抑制剂在乳腺癌靶向治疗中的卓越表现，辅助领域的进一步探索依然值得期待。

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