ALK阳性NSCLC迎新选择！TKI开始扎堆？-肿瘤头条

国家药品监督管理局政务服务门户日前发布信息，武田（Takeda）递交的ALK抑制剂布格替尼片（brigatinib）的新药上市申请已获得批准。作为新一代ALK-TKI，2017年4月，布格替尼已经获得美国FDA的加速批准，用于二线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

　　截至目前，NCCN指南推荐的ALK阳性非小细胞肺癌一线用药纳入多款TKI药物，优先推荐的就包括布格替尼。本次布格替尼拿到中国市场入场券，获批适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，或将给ALK-TKI领域带来新的改变。

延长生存控制转移

　　伴随着老龄化的加剧，世界范围内癌症患者的数据开始不断增加。作为世界上的人口大国，中国的癌症数据并不容乐观，不论是新发人数还是死亡人数，中国都位居全球第一。国家癌症中心数据显示，2016年我国新发肺癌患者例数已经超过80万。

　　在肺癌的突变靶点中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变占5%，由于发病率相对低，它也被业界称之为“钻石突变”。然而，由于我国人口基数巨大，ALK阳性的NSCLC患者每年新发病例数也接近3.5万。

　　随着越来越多ALK靶向药物的出现，ALK阳性的NSCLC已经可以达到长期生存“慢性病”状态。不过，现有药物在治疗过程中又不可避免的发生耐药、脑转移等各种情况，患者仍有尚未满足的治疗需求。

　　据悉，布格替尼获得监管部门批准上市，主要基于一项名为“ALTA-1L”的III期临床试验，该试验是一项国际、多中心临床试验，旨在探索布格替尼在晚期ALK阳性NSCLC靶向初治患者中的疗效。对照组并非选择传统化疗方案，而是“头对头”挑战ALK阳性NSCLC一线标准治疗药物——克唑替尼。

　　结果显示：主要终点BIRC评估的mPFS，布格替尼组为24个月，而对应的克唑替尼组mPFS仅11.1个月（风险比[HR]=0.48，P＜0.0001）。研究者评估的mPFS布格替尼组为30.8个月，克唑替尼组为9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001）。布格替尼降低了57%的疾病进展或死亡风险。

　　此外，在基线伴脑转移患者中，ALTA-1L研究结果显示布格替尼的颅内ORR达78%（vs克唑替尼26%），对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组为9.2个月。全部基线伴脑转移患者BIRC评估的中位PFS为24.0个月（vs克唑替尼5.6个月，HR=0.25，P＜0.0001）。更可贵的是，针对脑转移患者，布格替尼 OS的HR为0.43（P=0.020），表明该药在脑转移患者中有生存获益，且基线伴脑转移患者4年生存率仍高达71%（vs克唑替尼44%）

细分赛道开始内卷

　　肺癌领域靶向药物越来越多，尤其是对于ALK突变患者，众多的ALK-TKI上市为患者带来了长生存的获益。截至目前，国内共有5款ALK抑制剂获批上市，包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩莎替尼等，以及刚刚获批的全新ALK抑制剂布格替尼。

　　2011年，第一代ALK抑制剂克唑替尼上市，正式开启了ALK阳性NSCLC靶向治疗新时代。自此之后，靶向药物逐渐成为肺癌的主要治疗药物之一。然而，一代ALK抑制剂药物面对的主要问题是无法穿透血脑屏障。数据显示，30%的ALK阳性晚期NSCLC患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。当肿瘤转移到脑部，通常预示着病情已经发展到晚期，很多患者的生存期短。

　　此后相继上市的二代ALK抑制剂，同一代药物相比，治疗的安全性更高，而且能够透过血脑屏障，还可以在克唑替尼治疗失败后克服耐药性。更加值得关注的是，在布格替尼上市前，国内已上市的ALK-TKI已经全部进入医保目录，药物可及性和可支付行都得到了极大改善。

　　ALEX研究结果显示，阿来替尼一线治疗基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS高达27.7个月，而克唑替尼组仅为7.4个月。与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，阿来替尼可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，因此对颅内病灶的治疗效果更好。

　　eXalt3研究结果显示，在入组的290例ALK阳性NSCLC患者中，恩沙替尼的完全缓解率为14%（vs克唑替尼6%），总有效率为75%（vs克唑替尼67%），中位PFS为25.8月（vs克唑替尼12.7月），颅内有效率为64%（vs克唑替尼21%）。

　　ASCEND-5研究结果显示，在入组的231例ALK阳性ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者中，中位随访16.5个月，塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS显著改善，分别为5.4个月和1.6个月（HR=0.49,P<0.0001）；两治疗组的OS基本相同，分别为18.1月、20.1月；塞瑞替尼的ORR和疾病控制率明显优于化疗（39.1% vs. 6.9%；76.5% vs. 36.2%）。

　　除此之外，目前国内正进行ALK抑制剂产品研发的制药企业还有齐鲁制药、复创医药、正大天晴、泽璟生物等，且主要集中在二代的Me-too药物，细分赛道开始呈现出“内卷”的竞争局面。

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